激素性白內障的研究新進展

伏小甜，于永斌

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激素性白內障的研究新進展

伏小甜，于永斌*

糖皮質激素是一種在許多生理過程中發揮重要作用的類固醇激素,在臨床上全身應用可用來治療過敏、自身免疫性疾病以及器官移植后等；局部滴眼可以用于各種內眼手術后預防感染等。引起激素性白內障的主要原因是長期全身或者局部使用糖皮質激素。激素性白內障是一種特殊的后囊下白內障，其發病機制復雜，至今仍沒有較為明確的研究證明其確切的發病機制，而且激素性白內障的發生是不可逆的過程，所以研究激素性白內障的發生發展有著重大的意義。本文就激素性白內障在近年來的研究成果做出總結。

糖皮質激素;激素性白內障;發病機制

0 引言

激素性白內障(Glucocorticoid induced cataract，GIC)的發生大多是由于糖皮質激素的長期應用造成的。糖皮質激素是一種在許多生理過程中發揮重要作用的類固醇激素,臨床上作為抗炎藥用來治療過敏、自身免疫性疾病以及器官移植。近年來，許多報道提出糖皮質激素引起的與眼科相關的復雜變化。然而，糖皮質激素性白內障的確切發病機制在目前的研究中尚未明確。基于有限的研究成果，研究者開始對激素性白內障的機制有一定的了解并開始認識到此現象的復雜性。

1 晶狀體上皮細胞

正常情況下，晶狀體前囊下存在晶狀體上皮細胞，其為一種單層的上皮細胞。晶狀體上皮細胞有著非常活躍的代謝能力，在白內障的發生發展中發揮重要作用。隨著晶狀體上皮細胞的不斷生長，到達赤道部時會增殖分化成為晶狀體纖維，而在正常情況下，晶狀體上皮細胞不會出現在晶狀體后囊[1]。在分化過程中，晶狀體纖維細胞會發生一系列的變化，如失去其細胞核和大多數細胞器，這些變化使得晶狀體能夠維持其正常的結構并保持透明度[2]。

2 激素性白內障

糖皮質激素因為其有獨特的反應機制以及在疾病治療創傷愈合上的優勢，能夠在許多疾病中發揮著獨特的療效。然而，糖皮質激素局部或者全身的長期應用也可以帶來許多不良反應，如導致激素性白內障的發生。激素性白內障是一種有別于普通后囊下白內障的特殊類型的后囊下白內障。晶狀體后囊下皮質渾濁是激素性白內障的主要臨床表現，觀察晶狀體后部的組織發現，在晶狀體后極出現上皮細胞，晶狀體纖維細胞的排列也發生紊亂、腫脹等[3]。使用糖皮質激素1年左右就會發生激素性白內障；其發生和發展與糖皮質激素的劑量有一定的關系；而且兒童比成年人對激素更加敏感，發生激素性白內障的幾率大大增加；不僅是年齡，局部應用糖皮質激素比全身應用更容易導致激素性白內障。激素性白內障的發展可使視力下降，對視力造成的損害是不可逆的過程，因此，對激素性白內障展開深入研究意義重大。

2.1 激素性白內障的實驗模型 要想進一步研究激素性白內障，必須建立相關的實驗模型。有研究表明，將1%氫化可的松(1 mg/kg)作用于鼠雙眼，可以建立在晶狀體形態學上與人激素性白內障相似的模型，在離體大鼠晶狀體培養實驗中也已證實，RU486可抑制Dex誘導的晶狀體混濁[4]。同時雞胚實驗的研究發現，在給予Dex前2 h直到12 h后，RU486可有效抑制白內障的形成[5]。

2.2 激素性白內障的發病機制

2.2.1 細胞黏附作用異常 細胞黏附分子是一種重要的連接分子，不僅能夠連接細胞骨架，還能夠維持正常的晶狀體上皮細胞分化、遷移等，當其缺乏時容易導致白內障的發生[6]。晶狀體上皮細胞、晶狀體纖維中存在著一些黏附分子，如E鈣黏附蛋白、N鈣黏附蛋白，激素的作用會降低這些黏附分子的表達，從而使得纖維細胞和后囊膜之間以及纖維細胞之間不能發生正常的黏附作用，進一步影響上皮細胞的正常分化，最終使大量異常分化的細胞聚集在晶狀體后囊膜，從而使晶狀體發生混濁[7]。

2.2.2 糖皮質激素受體介導 許多免疫組化和原位雜交實驗已經證實，受體蛋白及受體mRNA存在于人和大鼠的晶狀體上皮細胞中[8-9]。糖皮質激素受體(GR)是一種細胞內的蛋白質，其分子量是94 kD，在人和哺乳動物的有核細胞中廣泛存在。糖皮質激素只有與GR結合才能發揮作用。GR作用廣泛，如參與機體應激反應、抗炎作用、抗免疫作用、促細胞凋亡等[8]。地塞米松是一種能夠高效結合GR的糖皮質激素的衍生物，而RU486也能夠與GR相結合；地塞米松能夠使GR的氨基酸殘基磷酸化，從而使GR激活，而RU486通過抑制這種磷酸化來使地塞米松對GR的激活產生拮抗作用[10]。晶狀體上皮細胞的實驗表明，大量的基因上調出現在糖皮質激素作用于晶狀體上皮細胞4 h及16 h后，而在激素作用24 h時；則出現上調和下調的基因幾乎相同，而在激素作用48 h時又出現基因上調，表明GR被激活后對靶基因的轉錄調節發生在4、16和48 h，即作用的早期和晚期，細胞的功能很可能因為在晚期表達上調的基因受到影響[11]。激活后的GR能夠通過調控靶基因的表達來影響對應的靶基因的功能，影響的方面主要為細胞周期調控、信號傳導、細胞骨架的改變和細胞連接[12-13]。

2.2.3 抑制Na+-K+-ATP酶 晶狀體內離子進出細胞的平衡以及晶狀體細胞內低Na+高K+的狀態是通過Na+-K+-ATP酶維持的。不僅如此，Na+-K+-ATP酶還能使細胞內外水及離子分布平衡，維持其正常的濃度梯度，轉運溶質和氨基酸等；當Na+-K+-ATP酶的功能受到抑制時，會直接損害細胞膜，改變細胞膜的通透性，而白內障的發生就是由于Na+和水積聚在細胞內，使晶狀體渾濁水腫產生的[14]。

2.2.4 改變晶狀體蛋白的結構和功能 糖皮質激素的長期使用，能夠使晶狀體蛋白形成蛋白加合物，這種加合作用能夠改變晶狀體蛋白正常結構，使其形成新的晶狀體蛋白構象，從而使其功能也發生改變。研究發現，激素中的C-20羰基和C-21羥基能夠與晶狀體蛋白作用，形成穩定的蛋白化合物[15]。由于激素-蛋白加合物形成過程需要一定的條件，而晶狀體能夠滿足這些過程所需條件，有研究指出，這種由激素作用形成的蛋白化合物的積累能夠促進激素性白內障的形成。

2.2.5 氧化損傷學說 已有研究證實，氧化應激在激素性白內障的發生中具有起始作用[16-17]。當晶狀體遭受氧化損傷時，其蛋白質構象會發生改變，蛋白分子間的氧化性也發生改變，導致蛋白大量聚集，晶狀體渾濁，白內障形成。然而，晶狀體中有抗氧化機制，如自由基清除系統、谷胱甘肽(GSH)還原酶系統等能夠保護晶狀體盡量免受氧化損傷。當晶狀體受到損害時，還原型GSH的水平會降低。

糖皮質激素對氧化保護機制有一定的作用。晶狀體內GSH在糖皮質激素處理后出現下降[18]。有研究表明，維生素E能夠對晶狀體上皮細胞產生一定的保護作用。應用較小劑量維生素E可加速激素誘發GIC的發生發展，繼續加大維生素E的劑量則可減少GIC的發生[19]。

2.2.6 發生異常的細胞分化 正常生理條件下，晶狀體前囊和其赤道部是上皮細胞的主要存在部位，而GIC的上皮細胞位于晶狀體后囊，并且未分化，導致后囊下渾濁[20-21]。成纖維細胞生長因子、表皮生長因子，轉化生長因子β、胰島素樣生長因子等是導致晶狀體上皮細胞增殖和分化的主要調控因子，其主要存在于睫狀體上皮細胞和房水中，從而維持晶狀體的正常結果和生理功能。調控因子異常表達可以引起后囊膜異常細胞的堆積，導致晶狀體發生渾濁[22]。Jobling等[23]研究發現，GIC的發生可能是由于激素直接或間接作用于睫狀體組織時，使睫狀體產生和釋放的生長因子發生一系列變化，引起上皮細胞異常增殖與分化，而未分化的細胞移行，積聚在晶狀體后囊下，導致后囊下渾濁。

3 糖皮質激素受體抑制劑RU486

臨床上，RU486是一類通過與甾體類激素拮抗而被廣泛應用于婦產科的炔諾酮類衍生物，能特異性地結合人體孕酮受體(PR)而發揮作用。在蛋白質分子水平上，糖皮質激素與PR存在相似的氨基酸堿基排列順序，因此，RU486可以發揮類糖皮質激素的作用[24]。并且，RU486與糖皮質激素受體親和力很高，兩者的結合阻斷RU486從熱休克蛋白上釋放，使得該復合物不能從細胞核內轉運到細胞質，從而阻遏糖皮質受體[25]。研究表明，RU486通過抑制大鼠晶狀體中糖皮質激素所誘導的Na+-K+-ATP酶和波形蛋白的表達發揮相應的作用[23]。由此可見，RU486可以抑制激素性白內障的發生，而這種作用是通過抑制糖皮質激素受體功能所實現的。

4 波形蛋白與激素性白內障

近年來，越來越多的證據指出波形蛋白與激素性白內障的形成存在著密切關系。波形蛋白是一種能夠在許多細胞中發揮作用的細胞骨架蛋白，在維持細胞的完整性方面起著至關重要的作用。此外，有研究發現，波形蛋白同樣在晶狀體細胞中表達，維持晶狀體結構和功能的完整性。波形蛋白在晶狀體上皮細胞中的表達最為明顯，而在晶狀體的其他細胞中的表達較少。所以，有學者提出，波形蛋白表達的改變可以對細胞的生長遷移、信號轉導及凋亡等產生影響，使得纖維細胞的正常分化受到影響，最終導致晶狀體渾濁并發生白內障[26]。

關于糖皮質激素性白內障的所有假設尚未被證實，有待進一步研究闡明激素性白內障的發病機制、晶狀體上皮細胞的生物學活性和RU486，以更好地了解糖皮質激素在發病過程中的作用原理，以治療和預防激素性白內障。

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New progress in the study of glucocorticoid-induced cataract

FU Xiao-tian,YU Yong-bin*

(the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150001,China)

Glucocorticoid is a steroid hormone that plays an important role in many physiological processes.It can be used to treat allergies,autoimmune diseases and organ transplantation in clinic;eye drops can be used to prevent infection and so on.Main cause of steroid-induced cataract is a long-term systemic or topical corticosteroids.Glucocorticoid-induced cataract is a kind of special subcapsular cataract and its pathogenesis is complex,and up to now,there is no more specific research to confirm the exact pathogenesis and steroid-induced cataract is the occurrence of irreversible process.Therefore,the study of occurrence and development of steroid-induced cataract has a great significance.This article makes a summary of the research results of steroid-induced cataract in recent years.

Glucocorticoid;Glucocorticoid-induced cataract;Pathogenesis

2016-04-07

哈爾濱醫科大學附屬第一醫院，哈爾濱 150001

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201611030