近5年國內解熱藥物的藥效評價及其機制研究的進展

葉美麟，王志萍，粱 草

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·綜述·

近5年國內解熱藥物的藥效評價及其機制研究的進展

葉美麟，王志萍*，粱 草

發熱為臨床常見的癥狀，常由感染及炎癥引起，臨床常使用非甾體解熱鎮痛消炎藥，因此該類藥物為目前應用最廣泛的藥物之一。FDA公布，非甾體解熱鎮痛藥，特別是COX-2抑制劑(昔布類)，可能會增加心血管不良事件的風險，臨床上使用該類藥物會增加心血管風險。因此，尋求可以替代傳統解熱鎮痛藥物、療效確切、不良反應更少的藥物成為研究的熱點。本文綜述了近5年國內解熱藥物制劑的研究新進展，介紹了各類解熱藥物制劑的實驗性研究情況，并對其未來發展趨勢進行展望，為該類藥物進一步的研究工作提供思路。

解熱鎮痛藥；解熱作用；解熱機制

0 引言

非甾體解熱鎮痛消炎藥是一類具有解熱鎮痛和抗炎抗風濕作用的藥物，其作用機制是抑制環加氧酶(選擇性或非選擇性)，減少前列腺素的生物合成[1]。解熱鎮痛藥物因應用的廣泛性成為研究的熱點之一，該類藥研發的趨勢是療效更高，不良反應更少。近年來，國內解熱藥物的研究發展迅速，因此本文綜述了近5年國內解熱藥物制劑的研究新進展，介紹了各類解熱藥物制劑的新藥開發，劑型改進，藥效驗證，機制探討等研究情況，并針對國內研究現狀進行了總結及展望，為該類藥物的深入研究提供思路。

1 解熱藥的分類

近5年學者對諸多有退熱作用的藥物，包括傳統非甾體解熱鎮痛藥、中藥經典組方、中草藥及中成藥等，進行了廣泛而深入的研究。

1.1 非甾體解熱鎮痛藥 研究發現，布洛芬制備成脂肪乳劑能顯著提高解熱效果并延長解熱作用持續時間[2]。經過一定手段使丁香酚與經典解熱鎮痛藥物結合形成的新藥，如阿司匹林丁香酚酯[3]、布洛芬丁香酚酯等，不僅具有阿司匹林、布洛芬的解熱鎮痛抗炎等作用，同時可降低二者對胃、肝等的毒副作用，并顯示出一些綜合的治療效果。

1.2 中藥經驗組方 不少學者對經典組方進行了深入的探討，拆方分析柴胡-黃芩配伍，發現主要退熱物質來源于黃芩，柴胡-黃芩1∶2配伍藥效最佳[4]。銀黃方[5]的膜分離物具有明顯的解熱作用，表明膜分離技術分離、富集方劑中的有效成分的可行性。

1.3 中草藥 國內的學者根據傳統經典本草及民間草藥記載，結合現代藥效學，發現多種中草藥具有很好的退熱作用，如金蓮花[6]。此外，許多中草藥的主要解熱部位及有效成分也已被證實，如葛根素[7]、大黃酸[8]、柴胡各有效成分(揮發油、皂苷)[9]等。

1.4 中成藥 中藥現代化進程中，中成藥在解熱方面也有其獨特的作用。研究發現，具有解熱藥效的口服中成藥有以下幾類：①抗感冒病毒類中藥能直接抑制病毒，拮抗流感病毒細胞病變，影響腫瘤壞死因子(TNF-α)的過度表達等多靶點控制體溫升高，如暑熱感冒顆粒[10]、防風感冒顆粒[11]、一葉抗流感膠囊[12]。②清熱解毒類中藥的解熱可能與其抑制NO及一氧化氮酶(iNOS)的產生，增強超氧化物歧化酶(SOD)的活性有關，主要有清瀉丸[13]、菊黃清熱散[14]、小兒柴桂退熱糖漿[15]。③宣肺平喘類的中藥體溫調節作用可能與其直接調節神經中樞介質有關，如香桂化濁膠囊[16]、麻姜宣肺膠囊[17]。④另有外用的中藥也有一定的解熱療效，如小兒感冒貼劑[18]。

2 解熱作用的方法研究

近年來，學者們用不同的方法成功模擬了發熱動物模型。各種發熱模型的建立主要通過化學藥品和綜合誘導方法進行，現就近年模擬動物發熱模型的新進展綜述如下。

2.1 西醫理論的發熱模型 到目前為止，大多數醫療用發熱模型以化學或生物致熱原為致病因子，向動物體內注入脂多糖(LPS)、干酵母、2，4-二硝基酚(DNP)[19]等制作發熱模型，上述模型均是經典的炎性發熱模型，常用于篩選解熱藥物并探討炎性發熱機制。近年致熱劑及造模方法研究進展如下。

2.1.1 LPS誘導的發熱模型 目前為止，內毒素LPS誘導動物發熱模型是實驗最常用的模型，其經典發熱表現為兩相或三相熱，即出現2～3次發熱高峰期[20]。將LPS載入膠原水凝膠，日釋放量相對穩定，且與載入量呈正相關，可作為復制不同階段溫病、炎性肺損傷大鼠模型的基礎[21]。

2.1.2 酵母誘導的發熱模型 酵母菌的致熱成分為全菌及所含莢膜多糖和蛋白質，殺死的酵母菌同樣具有致熱作用，因此，干酵母致熱作用與新鮮酵母相同，劑量為10%～20%，使用更方便。酵母菌是引起局部炎癥后發熱，作用時間較長，發熱較穩定，適用于療效與作用特點不明確的藥物[22]。

2.1.3 DNP致熱模型 DNP致熱模型能在造模后1 h達到峰值，熱程2～3 h，溫度差達到0.6 ℃為造模成功，適用于解熱作用迅速、療效顯著的直接調節體溫藥物的考察[23]。

2.2 中醫理論的熱癥模型 隨著中醫藥現代化的不斷深化，中醫病癥模型的復制不單要引入西醫的造模方法，還要遵循中醫的理論指導才能得到與中醫臨床表現符合的熱癥動物模型。宋捷民等[24]從轉換醫學的角度出發，以西藥丙硫氧嘧啶聯合寒涼中藥長時間灌胃，加之物理冷凍刺激，在此基礎上，皮下注射干酵母混懸液致大鼠發熱，造成中醫虛寒證“寒熱證并見”的動物模型。

3 解熱機制研究方面的進展

3.1 細胞因子水平 發熱通常是機體對感染或炎癥的生理反應。單核細胞或組織巨噬細胞被各種刺激物激活(外源性物質，如：細菌產物)釋放具有致熱作用的各種內源性細胞因子，很多內源性細胞因子都有相互誘導作用，因此有研究者提出“細胞因子鏈鎖反應”的觀點，描述一種因子激起多種因子的生成反應。參與反應的因子有白細胞介素1β(IL-1β)、白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等，近年許多學者從解熱藥物對相關發熱細胞因子的影響入手對藥物作用機制進行研究發現，黃連[25]、大黃[26]等中藥材，金蓮花總黃酮[27]、赤雹果總有機酸[28]等天然藥用部位，中成藥達如奇顆粒[29]、一笑退熱散[30]、重連口服液[31]等均有抑制此類反應因子的作用，其解熱作用可能與抑制細胞反應因子有關。

3.2 代謝組學 許多學者開始應用代謝組學對解熱藥物的機制進行深入研究，在發熱模型中尋找與發熱相關的生物標志物，從而在代謝物的水平上揭示藥物的解熱機制，鄭磊[32]初步建立基于1H-NMR技術的代謝組學方法，發現黃連上清丸的解熱機制不是一個單一的過程，其可能從多個層面協同發揮作用，包括三羧酸循環、脂肪代謝、氨基酸及能量代謝等過程，具有多靶點的特點。郭明星[33]采用UPLC-Q-TOF/MS和HPLC-LTQ/Orbitrap液質聯用設備結合多變量分析方法發現，色氨酸代謝在酵母誘導的大鼠發熱模型中具有重要作用，并發現清開靈注射液的解熱作用機制與糾正受擾的氨基酸代謝有關。王東琴等[34]采用GC-MS代謝組學技術研究顯示，狹葉柴胡可能從酶抑制、神經遞質、糖脂代謝、氨基酸及能量代謝等多層面發揮協同解熱作用，具有多靶點性。

3.3 中樞體溫調節介質 現代醫學對發熱的認識比較一致的觀點是EP作用于體溫調節中樞，導致中樞發熱介質的釋放，最終使下丘腦體溫調節中樞上移而引起體溫升高。研究發現，杏石甘湯[35]等本草經典藥方，一些解熱藥效部位如廣藿香油[36]、三葉青提取物(ETR)[37]，中成藥炎琥寧[38]均能直接影響中樞神經體溫調節介質，其解熱作用可能通過直接影響發熱中樞正、負調節介質，發揮解熱作用。

3.4 腦腸肽 胃腸道與中樞神經系統聯系的神經-分泌網絡稱為腦-腸軸系統(Brain-gut axis)，中樞神經系統能影響胃腸道的分泌及免疫功能，從而影響胃腸功能，腸胃也可以通過胃腸共有激素即腦腸肽與免疫系統而影響神經系統。CRH、AVP、SP、NT等多種神經肽與體溫調節有關，秦小云[39]發現，通腑泄熱法對大鼠腦膜炎發熱模型的降溫效果明顯，同時改善腸道微結構，提高小腸推動力，幫助機體快速排出有害物質，其解熱機制可能是影響在腦、腸的神經肽，發揮對溫病實熱證的療效。崔衛麗[40]結合醒腦開竅法和通腑泄熱法治療大鼠陽明腑實證取得很好的解熱效果，其解熱機制可能通過影響神經肽類物質CRH、AVP、P物質、NT的含量及Th1/Th2類細胞的平衡狀態有關，神經系統、內分泌系統及免疫系統共同參與體溫調節，維持機體內環境穩態使體溫恢復正常。

3.5 其他 多種解熱藥物能降低肺組織中MPO含量，如熱毒寧注射液(RDN)[41]、桑葉與菊花配伍方劑[42]、達原飲[43]等，清熱解毒的中草藥發揮解熱作用的機制可能與抑制肺組織中MPO含量有關。清熱解毒扶正顆粒[44]能明顯降低內毒素所致家兔的高熱，其解熱作用與影響C-反應蛋白有關。退熱解毒靈顆粒[45]抑制組織炎癥中脂質過氧化產物MDA形成，可能是其解熱抗炎作用的機制。藍萼香茶菜醇提物及其樹脂洗脫部位對脂多糖誘導的大鼠發熱模型有良好的解熱作用，可能與抑制髓過氧化酶活性有關[46]。

4 總結

綜上所述，近年來，隨著研究者對非甾體解熱鎮痛抗炎藥的深入研究與開發，新藥和新劑型不斷被發現，其充分運用現代藥效學理論驗證了中藥的解熱作用，深入探討中藥發揮解熱作用的途徑和作用機制，明確了中藥退熱物質基礎，揭示其解熱作用機制，對開發新型純中藥退熱制劑具有十分重要的意義；在動物模型的選擇上，多數研究選用了經典發熱模型，并結合一些物理手段進行綜合造模的探索，在一些中醫溫病的復制上，也有一定開創性的發展；在解熱機制的探索方向，研究者更是進行了廣泛而深入的研究，極大推進了國內解熱藥物研究。解熱藥物的總體研究趨勢是增效，減毒，多靶點，持久等。由于發熱模型的評價以體溫為主，較為單一，檢測方式麻煩，有望建立與體溫聯系緊密的具有特異性的生化指標作為評價標準，為解熱藥效評價提供有力的依據。

[1]王亞華,夏永華.我院2001-2003年解熱鎮痛藥使用動態分析[J].中國藥師,2005,8(3):239-240.

[2]張廣軍.布洛芬脂肪乳劑的制備及體內外研究[D].上海:第二軍醫大學,2014.

[3]葉得河,于遠光,李劍勇,等.阿司匹林丁香酚酯的高效解熱作用及作用機制[J].中國藥理學與毒理學雜志,2011,25(2):151-155.

[4]陳慧慧.藥對配伍對柴胡-黃芩主要藥效作用影響的研究[D].山東:山東中醫藥大學,2011.

[5]宋慶慧,張萬強,朱嘉,等.銀黃方膜分離物解熱抗炎作用的研究[J].中國醫藥指南,2012,10(32):76-77.

[6]楊宏昕,常亮,趙陽,等.蒙藥金蓮花藥理作用研究[J].中國藥業,2012,21(20):29-30.

[7]胡文婷.基于特異性敲除技術的葛根素與葛根解熱與降糖作用相關性的研究[D].北京:北京中醫藥大學,2015.

[8]李紅.大黃抗炎、解熱作用的PK-PD模型研究[D].四川:成都中醫藥大學,2014.

[9]金國泰,李博,王樹榮.柴胡解熱的物質基礎、藥效及機制研究[J].西部中醫藥,2014,27(2):20-22.

[10]由東,肖春瑩,連紅.暑熱感冒顆粒藥效學研究[J].黑龍江醫藥,2014,27(4):804-806.

[11]郭曉穎,馬新換.防風感冒顆粒解熱抗炎作用的藥效學研究[J].西部中醫藥,2014,27(7):16-19.

[12]郭姍姍,高英杰,馬雪萍,等.一葉抗流感膠囊抑制甲型H1N1流感病毒感染的體內外研究[J].中國實驗方劑學雜志,2014,20(18):123-127.

[13]李輝,李福元,陳斌,等.含與不含朱砂的清瀉丸解熱作用及急性毒性的實驗研究[J].中醫藥導報,2015,21(14):47-48.

[14]米麗,陳萬生,李敬超,等.菊黃清熱散的臨床前藥效學研究[J].藥學實踐雜志,2014,32(3):212-215,234.

[15]王勇,劉曉鋒.小兒柴桂退熱糖漿藥效學研究[J].醫藥導報,2014,33(7):878-881.

[16]劉紅淼,李艷玲,楊繼章,等.香桂化濁膠囊藥效學研究[J].醫藥導報,2014,33(3):325-328.

[17]紀博碩,尤艷芳,凌爽,等.麻姜宣肺膠囊藥效學研究[J].中國實驗方劑學雜志,2014,20(14):164-167.

[18]謝予朋,孫曉迪,李秀敏,等.小兒感冒貼劑藥效學及急性毒性實驗研究[J].解放軍藥學學報,2015,(4):330-332.

[19]徐叔云,卞如濂,陳修.藥理學實驗方法[M].北京:人民衛生出版社,2002:993.

[20]左澤平,王志斌,郭玉東,等.常用大鼠發熱模型研究[J].中國比較醫學雜志,2012,22(2):52-57.

[21]王翰,楊薇,吳瑕,等.內毒素緩釋大鼠的持續發熱模型研究[J].中藥藥理與臨床,2011,27(2):129-132.

[22]李欣芮,宋惠欣.發熱模型的研究進展[J].云南中醫中藥雜志,2015,36(4):77-79.

[23]孫文鵬,陳財德,賈慧文,等.復制臨床發熱癥狀動物模型的研究進展[J].中國中醫急癥,2013,22(10):1755-1757.

[24]宋捷民,錢旭武,滕曄,等.“寒熱并見”大鼠模型的建立及評價[J].中國中醫基礎醫學雜志,2014,20(1):39-41.

[25]呂勝男.黃連及其CCC、CCH提取物對實熱證模型大鼠的影響及機制研究[D].山東:山東中醫藥大學,2013.

[26]李燕,閆美娟,隋峰,等.大黃不同炮制品醇提物解熱作用及機制的比對研究[J].中藥材,2012,35(8):1224-1227.

[27]劉平,胡楠,陳光暉,等.金蓮花總黃酮解熱作用及對TNF-α,IL-1β和PGE_2含量的影響[J].中國實驗方劑學雜志,2014,20(7):189-191.

[28]劉建東,趙春穎,佟繼銘.赤雹果總有機酸解熱作用及其機制[J].中國實驗方劑學雜志,2014,20(6):154-157.

[29]巴圖德力根,韓志強,娜日蘇,等.達如奇顆粒解熱作用及其對下丘腦PGE_2和血清TNF-α含量的影響[J].中藥藥理與臨床,2013,29(6):113-115.

[30]韓慶榮,劉明云,張永科,等.一笑退熱散對大鼠內毒素誘導發熱模型退熱機制的實驗研究[J].兒科藥學雜志,2015,21(2):1-4.

[31]李雪苓,韓寧林,徐桂琴,等.重連口服液對內毒素致熱新西蘭兔解熱作用及對血清TNF-α、IL-1β、IL-6表達水平的影響[J].安徽中醫藥大學學報,2014,33(5):63-65.

[32]鄭磊.基于～1H-NMR技術的黃連上清丸解熱作用代謝組學研究[D].江西:南昌大學,2014.

[33]郭明星.清開靈注射液解熱作用代謝組學研究[D].北京:北京中醫藥大學,2014.

[34]王東琴,李曉偉,張福生,等.基于GC-MS代謝組學技術的狹葉柴胡解熱作用研究[J].中草藥,2013,44(5):574-580.

[35]崔艷茹,屈飛,徐鏡,等.石膏劑量變化對麻杏石甘湯解熱效應的量效關系研究[J].中國實驗方劑學雜志,2013,19(23):187-192.

[36]周彥希,彭成,萬峰,等.廣藿香油對家兔內毒素性發熱的作用[J].中國病理生理雜志,2014,30(10):1883-1886.

[37]楊雄志,王翰華.不同產地三葉青提取物解熱作用及對大白鼠下丘腦5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺含量的影響[J].長春中醫藥大學學報,2014,(3):393-395.

[38]劉用國,王江融,黃天宏,等.注射用炎琥寧對脂多糖發熱模型家兔解熱機制的研究[J].現代藥物與臨床,2013,26(6):851-854.

[39]秦小云.通腑泄熱法對大鼠溫病腦膜炎發熱腦腸軸調控影響及機制研究[D].山東:山東中醫藥大學,2013.

[40]崔衛麗.醒腦開竅法對大鼠陽明腑實證發熱腦腸軸調控影響及機制研究[D].山東:山東中醫藥大學,2013.

[41]唐陸平,何蓉蓉,李怡芳,等.熱毒寧注射液對細菌內毒素性脂多糖致熱大鼠的解熱作用研究[J].中國中藥雜志,2013,38(14):2374-2377.

[42]秦雪娟,馬成.桑葉與菊花配伍退熱機制實驗研究[J].新中醫,2013,45(11):133-135.

[43]任慧玲,嚴彪,梁之桃,等.達原飲解熱作用研究及UPLC-Q-TOF/MS分析[J].中成藥,2015,37(1):131-137.

[44]萬啟南,曹東,葉勇,等.清熱解毒扶正顆粒抗炎、退熱及對C-反應蛋白影響的實驗研究[J].云南中醫中藥雜志,2011,32(3):47-49.

[45]楊愛霞,阮金蘭,王曉仙,等.退熱解毒靈顆粒的解熱抗炎作用[J].中國醫院藥學雜志,2012,32(3):170-172.

[46]褚純雋,任慧玲,李顯倫,等.藍萼香茶菜對脂多糖誘導大鼠發熱模型的作用[J].環球中醫藥,2014,7(11):846-850.

Research progress on the antipyretic effect and mechanism in China in the recent five years

YE Mei-lin,WANG Zhi-ping*,LIANG Cao

(Guangxi University of Traditional Chinese Medicine,Nanning 530001,China)

Fever is a clinical common symptom,often caused by infection and inflammation,and non-steroidal antipyretic analgesic anti-inflammatory drugs are often used,so the drug is currently one of the most widely used drugs.FDA indicated that non-steroidal antipyretic analgesics may increase the risk of cardiovascular adverse events,so clinical use of these drugs can increase the cardiovascular risk,especially COX-2 inhibitors (Coxibs).Therefore,finding out the new drug to replace NSAID,which has good curative effect and less adverse reaction,is becoming a hot spot of research.The latest research progress in the recent five years is reviewed in this paper about the domestic antipyretic drug formulations,the experimental research status of multiple antipyretic drug formulations in the recent five years is introduced,and the future development trend is discussed to provide lines of thinking on further research work.

NSAID;Antipyretic effect;Antipyretic mechanism

2016-04-09

廣西中醫藥大學，南寧 530001

廣西中藥藥效研究重點實驗室系統性研究課題(KJT14029)

10.14053/j.cnki.ppcr.201611028

*通信作者