抗甲狀腺藥物治療Graves病的現狀和進展

齊秀萍，王勤奮

抗甲狀腺藥物治療Graves病的現狀和進展

齊秀萍a，王勤奮b

抗甲狀腺藥物(ATD)是治療Graves病(GD)基礎和安全的方法，其缺點是高復發率。其中，甲巰咪唑(MMI)的不良反應少于丙硫氧嘧啶(PTU)，MMI的不良反應多具有劑量依賴性，而PTU的不良反應與劑量沒有顯著相關。妊娠期ATD治療應該使用最小有效劑量，以最小化母體疾病和ATD對胎兒的損害。兒童GD對ATD治療有較低的緩解率，對ATD的毒性較敏感，131碘和ATD均可以作為10歲以上兒童GD一線治療的選擇。本文就近年來ATD治療GD的研究進展進行綜述。

抗甲狀腺藥物；Graves病；131碘

0 引言

甲狀腺功能亢進癥(簡稱甲亢)是由多種病因導致體內甲狀腺激素分泌過多，引起以機體多系統興奮性增高和代謝亢進為主要表現的一組內分泌疾病，其中Graves病(Graves disease，GD)約占所有甲亢患者的85%。GD是一種自身免疫性疾病，系機體產生了針對甲狀腺刺激激素受體抗體(Thyrotropin receptor antibody，TRAb)所引起的。臨床上GD主要的治療方法包括抗甲狀腺藥物(Antithyroid drug，ATD)、131碘和手術，ATD是一種基礎的、安全的治療方法[1]。近年來，在GD治療方法的選擇、ATD治療GD緩解的預測、ATD不良反應、妊娠期和兒童ATD使用等許多方面有新的觀念和研究進展，現予以綜述。

1 ATD治療的現狀和特點

硫脲類抗甲狀腺藥物是在1940年引入臨床的，分為硫氧嘧啶類和咪唑類，硫氧嘧啶類包括甲硫氧嘧啶(Methylthiouracil，MTU)和丙硫氧嘧啶(Propylthiouracil，PTU)，咪唑類包括甲巰咪唑(Methimazole，MMI)和卡比馬唑(Carbimazole，CMZ)。ATD通過抑制甲狀腺內的過氧化物酶，阻斷甲狀腺內離子碘氧化成活性碘，使酪氨酸不能被碘化，同時阻礙碘化酪氨酸的縮合，使得甲狀腺素的合成受到抑制。ATD還具有免疫抑制作用，可減少甲狀腺內淋巴細胞浸潤，降低血漿TRAb滴度[1-3]。近70年的臨床實踐加深了人們對ATD作用機制、臨床療效和不良反應等的認識，目前ATD仍是一種基礎和安全的治療方法[4]。20多年前一項對內分泌專家的調查顯示，ATD在絕大多數歐洲國家和日本是GD首選的治療方法，比率分別是77%和88%，而在北美，131碘治療則是首選的治療方法(占69%)[5]。2011年進行的臨床實踐調查顯示，首選131碘治療在北美占比下降至58.9%，歐洲下降至13.3%，亞洲和大洋洲則增加到29.4%[6]。GD治療方法的選擇存在地域上的差異，但ATD作為GD首選治療方法在近年來有增加的趨勢[4]。

ATD雖然具有一定的免疫抑制作用，但本質上和去除性治療的131碘、手術一樣，不是針對免疫發病機制的特異性治療。ATD對甲狀腺組織無破壞，通過降低甲狀腺素的合成，在GD自發緩解前維持甲狀腺功能的正常[7]。ATD治療最大的缺點是高復發率，即使經過長療程規律治療，GD的緩解率僅為30%～50%，對于兒童、老年人、伴巨大甲腫以及疾病活動性更高者其緩解率更低。ATD治療的另一個缺點是不良反應，有的不良反應是嚴重的、致死性的[8]。

2 ATD的臨床應用

ATD幾乎可用于所有GD患者。考慮到GD患者對ATD治療緩解的可能性以及患者對放射性、手術、ATD不良反應的接受程度，GD患者可以選擇不同的治療方法。適于首選ATD治療的患者有：輕中度甲亢、輕中度甲狀腺腫、TRAb陰性和低滴度者，兒童甲亢、妊娠和哺乳期甲亢、伴活動性GD者[7-9]。

ATD的給藥方法有滴定療法和阻斷-替代療法。滴定療法是初始控制階段使用較大劑量，而后在減量和維持階段逐漸減小ATD用量以維持血漿甲狀腺素在正常范圍內。阻斷-替代療法則是使用較大劑量的同時服用左甲狀腺素替代治療，以避免甲減。近年來，一些系統性回顧研究沒有顯示滴定療法和阻斷-替代療法對GD長期緩解率的顯著不同，而阻斷-替代療法的不良反應發生率高[4,10]。傳統的初始控制階段主張使用較大劑量MMI，而近期研究顯示，初始高劑量除適合嚴重甲亢或伴有房顫、巨大甲腫者外，對于大部分GD患者，初始使用高劑量(30～40 mg/d)和低劑量MMI (10～15 mg/d)，其GD緩解率沒有顯著差異[2]。對于ATD治療的療程尚有爭論，最近的系統性研究顯示，ATD治療后12～18個月沒有緩解者，更長療程治療緩解的機會很少[11]。

為了提高治愈率，許多研究都在尋找預測ATD治療后GD緩解的因素，目前公認的觀點是甲狀腺體積較小或ATD治療后甲腫明顯縮小者的長期緩解率高[12]。Cappelli等[13]進行的一項10年的前瞻性研究顯示，ATD治療6個月時，TRAb滴度或滴度下降的百分率是預測患者長期緩解的最好指標。長期緩解的預測本質上是確定誘發甲亢病理生理基礎的免疫異常是否完全恢復。最近Stefanic等[14]的一項研究顯示，治療前甲狀腺過氧化物酶抗體是ATD成功治療GD長期緩解的獨立陽性預測指標，提示非活動性GD與慢性免疫性甲狀腺炎有一致的生物學過程。

3 ATD的不良反應

3.1 肝毒性 目前ATD導致肝毒性的確切機制尚未明確，許多研究顯示，反應代謝產物的形成、免疫介導的毒性在ATD肝毒性中起很大作用[15]。PTU和MMI導致肝毒性的機制和病理類型不同，PTU肝毒性的非劑量依賴性提示其免疫性的病因，而MMI則是以劑量相關的方式引起肝毒性[3]。病理上PTU導致的肝損傷表現為伴出血的肝細胞壞死、肝小葉結構崩塌，MMI導致的肝損傷則表現為伴有輕度門靜脈炎的典型膽汁淤積[3,16]。MMI導致的肝毒性的嚴重程度低于PTU，并且停用MMI后常是可逆的[3]。兒童應用PTU后，肝毒性的發病率和病死率比成人高，PTU導致的肝毒性平均出現在使用PTU的第3個月，MMI則多影響40歲以上的患者[17]。FDA在2009年8月對PTU的使用設置了嚴重肝損傷的警告，2010年更新的警告進一步限制PTU僅可以在特定的人群中使用。目前PTU使用范圍限制在準備妊娠和孕期前3個月的婦女、患者對MMI有毒性反應而必須進行ATD者以及甲亢危象患者[18]。

3.2 粒細胞缺乏癥 粒細胞缺乏癥通常發生在ATD最初大劑量治療的2～3個月或再次用藥的1～2個月內，但也可以發生在服藥的任何時間。ATD導致粒細胞缺乏的機制目前尚未完全明確，主要與藥物毒性、免疫介導以及遺傳易感性有關。研究顯示，PTU發生的白細胞減少事件顯著多于MMI，MMI的不良反應與劑量有關，而PTU則沒有明顯的劑量相關性[19]。最近一項不同劑量MMI導致粒細胞缺乏癥的研究顯示，使用30 mg/d MMI粒細胞缺乏癥的發生率顯著高于使用15 mg/d者，發生率分別為0.81%、0.22%，考慮到治療的有效性和嚴重不良反應發生的危險，建議在GD開始治療階段使用15 mg/d MMI[20]。

3.3 風濕性疾病 ATD導致的風濕性疾病主要包括抗中性粒細胞胞漿抗體(Antineutrophil cytoplasm antibody，ANCA)相關小血管炎、藥物性狼瘡和關節炎綜合征。ATD致風濕性疾病與藥物本身的化學性質、用藥時間、用藥劑量以及遺傳易感性有關。發生ANCA相關小血管炎者其PTU用藥時間較長，病變主要累及腎臟和肺部，而發生藥物性狼瘡者其肌肉骨骼癥狀突出，抗核抗體、抗組蛋白抗體陽性[21]。ANCA相關小血管炎、藥物性狼瘡多由PTU引起，研究顯示，成人使用PTU 2年后，15%的患者出現ANCA陽性，MMI的使用也與ANCA陽性有關，但發生率低于PTU[17]。

4 妊娠期ATD的使用

4.1 ATD的致畸性 PTU的血漿蛋白結合率高，在生理pH下可以離子化，而MMI是不與血漿蛋白結合的脂溶性藥物；MMI較PTU有較長的血漿半衰期。一般認為，這些因素導致MMI的胎盤通過率高于PTU，多年來GD合并妊娠臨床習慣推薦使用PTU[3]。研究發現，與MMI相關的先天性畸形包括先天性皮膚缺損、鼻后孔閉鎖、食管閉鎖、臍腸系膜畸形等，稱為MMI胚胎病[22]。Andersen等[23]研究發現，在妊娠早期使用MMI有增加發生室間隔缺損的風險，并認為室間隔缺損也是MMI胚胎病的一部分。2006年英國甲狀腺協會指南提出，妊娠GD患者使用的CMZ應換為PTU，后者有益于妊娠。2007年英國內分泌協會進一步推薦PTU為治療妊娠甲亢的一線藥物。由于2009年后人們關注到PTU相關的肝毒性，美國FDA對PTU的使用設置了警告[24]，2011年ATA推薦PTU應該是妊娠第1個3個月優先的治療選擇，而后應該轉而使用MMI[7]。

最近，Andersen等[25]對丹麥全國范圍內出生缺陷的研究顯示，妊娠早期暴露于CMZ或MMI者，與鼻后孔閉鎖、食管閉鎖、臍腸系膜管畸形和皮膚發育不全相關，這些特征與先前闡述的MMI胚胎病一致。而妊娠早期PTU的暴露則與尿路、面頸部畸形相關。研究顯示，妊娠早期將CMZ改為PTU并未降低出生缺陷的危險性。進一步研究顯示，PTU相關的出生缺陷的整體嚴重性低于使用CMZ/MMI者[26]。考慮到在妊娠第1個3個月后ATD使用的轉換可能潛在地惡化甲亢，而甲亢本身是有害的甚至可能致畸，同時PTU具有的潛在、嚴重的肝毒性，因此，需要更多的研究澄清不同ATD在妊娠期使用的優缺點，以及妊娠期ATD使用的轉換所帶來的相對危險性和益處[27]。

4.2 妊娠期ATD治療的策略 GD患者特異性的TRAb不僅引起母體甲毒癥，而且可以導致未出生胎兒的疾病。未控制的甲亢可以引起母體、胎兒或新生兒嚴重的并發癥。有效地處置妊娠期GD必須在控制母體甲亢的同時，最小化母體疾病和ATD治療對胎兒健康的損害[27]。妊娠期GD的治療應該使用盡可能小的ATD劑量，使得患者血漿總T4、總T3水平輕微高于妊娠期正常值，而血漿游離T4水平保持或輕微高于非妊娠參考值的上限[7]。研究顯示，血漿游離T4水平是母體和胎兒甲狀腺功能最一致的指標，最好的避免母體ATD過度治療的方法是密切監測母體甲狀腺素水平，尤其是血漿游離T4水平[28]。

5 哺乳期ATD的治療

MMI在乳汁中的排泌量是PTU的4～7倍，過去幾十年PTU是哺乳期可選擇的ATD[29]。然而其后的研究顯示，產后哺乳母親服用MMI與同年齡對照組比較，對嬰兒身體發育、智力得分和甲狀腺功能狀態沒有顯著影響[30]。近年來，研究者關注PTU所導致的嚴重肝毒性。2011年ATA和AACE推薦MMI應該是哺乳期可選擇的ATD[7]。

6 兒童GD的ATD治療

兒童GD患者ATD治療的緩解率較低，而兒童患者對ATD的毒性更敏感。目前，大多數內分泌專家仍主張ATD是兒童GD治療的選擇，使用ATD治療1年或2年，如果甲亢沒有緩解則轉而進行去除性的手術或131碘治療[31]。文獻顯示，兒童GD患者應用ATD治療多年后緩解率<25%，青春期前的緩解率低于青春期，而青春期前達到緩解的治療時間較青春期后延長。對于5歲以下的GD患者，ATD治療沒有緩解者，常需要進行延長數年的ATD治療；對于>5歲的兒童GD患者，如果ATD治療效果差，則可以選擇131碘治療，10歲以上的GD患者，可以依據預后因素選擇ATD或131碘作為一線的治療[17]。

兒童ATD使用的不良反應較成人多見，兒童高單位體重肝重量、肝腎功能不健全以及兒童期代謝的相對旺盛，可以作為兒童不良反應發生率明顯升高的部分原因[3]。美國一項研究顯示，1990-2007年，10例兒童肝移植與PTU相關，而沒有發現與MMI相關者。在兒童接受肝移植的患者中，PTU被確定為第3位導致肝衰竭的原因，占肝移植患者的10%[18]。實踐證實，MMI在兒童中的使用較PTU安全，MMI應作為兒童ATD治療的首選藥物[19]。

7 結語

盡管ATD不是針對GD病因的治療，且復發率較高，但是目前ATD仍是治療GD的一種基礎的、安全的方法。近年來，隨著人們對GD免疫學發病機制、ATD不良反應以及預測ATD治療緩解因素等認識的深入，對GD患者選擇適當的治療方法、采用個體化的治療策略可以取得滿意的效果。將來尋找從GD發病根本環節進行治療的方法，是藥物治療GD研究的一個重要方向。

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Status and advance in antithyroid drug in the treatment of Graves disease

QI Xiu-pinga,WANG Qin-fenb

(a.Department of Clinical Pharmacy,b.Department of Nuclear Medicine,the Third People′s Hospital of Hainan Province,Sanya 572000,China)

Antithyroid drug (ATD) is a basic and safe treatment method for Graves disease (GD).A clinical drawback of ATD treatment is a high rate of relapse.The side effects of methimazole (MMI) are fewer than those of propylthiouracil (PTU);most of side effects of MMI appear to be dose-dependent,while the side effects of PTU appear to be not significantly dose-related.GD in pregnancy should be controlled using the lowest effective dose of ATD,in order to minimize the damage of maternal hyperthyroidism and ATD on fetuses.Pediatric GD has a lower remission rate after ATD treatment than adults,and children seem to be more sensitive to the toxic effects of ATD.Both131I and ATD can be considered as first-line treatment options for children over 10 years old.This article reviews the research progress of ATD treatment for GD in recent years.

Antithyroid drugs;Graves disease;131I

2016-05-09

海南省第三人民醫院a.臨床藥學部，b.核醫學科，三亞 572000

10.14053/j.cnki.ppcr.201612032