先天高胰島素性低血糖癥藥學監護

劉 瑩，吳 迪，鞏純秀*，王曉玲，谷 奕，劉 敏

·臨床藥學·

先天高胰島素性低血糖癥藥學監護

劉 瑩a，吳 迪b，鞏純秀b*，王曉玲a，谷 奕b，劉 敏b

目的 探討先天高胰島素性低血糖癥患兒的藥學監護。方法 1例先天高胰島素性低血糖癥患兒服用二氮嗪、氫氯噻嗪、氯化鉀、奧曲肽后，臨床藥師通過監測其血糖水平、出入量和血電解質等情況，探討低血糖發生的原因，藥物對血糖的影響，以及臨床藥師對該類患兒的藥學監護切入點。結果 不同遺傳學類型的先天高胰島素性低血糖癥患兒對藥品的反應差異較大，藥品對血糖的影響不盡相同，臨床藥師可以將此類患兒應選擇的藥品不良反應和注意事項作為藥學監護的切入點。結論 在先天高胰島素性低血糖癥患兒的治療中，需根據患兒自身情況采用個體化治療的策略，加強血糖檢測，及時調整藥品，以有效規避不良反應的發生。

先天高胰島素性低血糖癥；二氮嗪；氫氯噻嗪；氯化鉀；奧曲肽；臨床藥師；藥學監護

0 引言

先天高胰島素性低血糖癥(Congenital high insulin hypoglycemia，CHI)是新生兒期持續性低血糖中最常見的原因[1]，其特點是與血糖水平不符的胰島素分泌過多，反復發作的低血糖，同時具有低酮體和低脂肪酸血癥。由于同時缺乏2種能量底物(葡萄糖及酮體)，CHI 低血糖所致腦損傷比單純性的低血糖腦損傷更為嚴重[2]。本病的病因及發病機制目前尚未完全清楚，大部分CHI 患兒是散發的，估計總人群中的發生率在1/30 000～1/50 000活產嬰兒。在近親婚配的群體中，發生率高達1/2 500[3-4]。由于該病發生持久而嚴重的低血糖，容易導致不可逆的中樞神經系統損傷，故對其早期診斷及治療對患兒預后有非常重要的意義。

研究資料表明，迄今已發現9種相關的基因突變，分為2大類：與離子通道病相關的ABCC8、KCNJ11基因，占40%～45%；而與代謝疾病相關的GLUD1、GCK、HADH、SLC16a1、UCP2、HNF4A和HNF1A基因，僅占5%～10%；其余50%的CHI患兒致病基因不明[5-7]。GDH-HI、GCK-HI、SCHAD-HI和部分因罕見ABCC8顯性遺傳基因突變導致的KATP-HI患兒，因其細胞存在功能正常的KATP通道，用二氮嗪治療通常有良好效果。多數KATP-HI患兒因其細胞KATP通道功能存在異常，對二氮嗪等藥物治療無效，需要行胰腺切除術控制低血糖發生[8]。CHI 的診斷標準[5,9]：①靜脈血糖<2.8 mmol/L時，血漿胰島素>2 mU/L，C-P>1.5 mmol/L；②低脂肪酸血癥(血漿游離脂肪酸<1.5 mmol/L)；③低酮血癥(血漿 β-羥丁酸<2 mmol/L)；④靜脈注射1 mg胰高血糖素血糖可上升>30 mg/dL。不同病理類型CHI 的手術方式及預后差別極大，在手術前應區分彌漫型和局灶型病變，并對局灶型病變進行定位。18F-DOPA-PET/CT在鑒別局灶型和彌漫型CHI 的敏感度和特異性分別為89%和98%，為首選檢查方法[10]。

本研究中，臨床藥師參與1例明確診斷為CHI導致頑固性低血糖嬰兒的藥學監護，先后應用二氮嗪和奧曲肽治療，低血糖得以緩解，為指導先天高胰島素性低血糖癥的藥學監護提供依據。

1 病例資料

1.1 臨床資料 患兒，女，7個月，因“1月內間斷抽搐2次，發現低血糖半月余”入院，共住院14 d。患兒系 G2P2，足月順產，出生體重 4.0 kg，無窒息史，其母孕期體健，無糖尿病史，否認低血糖家族史。入院前1個月，患兒無明顯誘因哭鬧，哭鬧后抽搐2次，均表現為雙眼上翻，四肢發軟、口唇發青，持續幾秒后入睡，無發熱、嘔吐、腹瀉等。曾就診于外院，頭顱MRI提示大腦前縱裂池及雙額顳部腦外間隙稍寬，雙側額顳部硬膜下少量積液，動態腦電圖示大致正常嬰兒動態腦電圖。血尿代謝篩查未見異常。半個月前就診于外院，行顱腦MRI未見異常。血糖0.95 mmol/L，糖化血紅蛋白6.3%，血氨28 μmol/L，乳酸1.11 mmol/L，ACTH 39.55 pg/mL，皮質醇547.8 nmol/L，生長激素2.73 ng/mL，IGF-1 137.7 ng/mL，胰島素2.97 μIU/mL，C肽0.99 ng/mL；甲功：TSH 3.542 mIU/L，FT3 8.02 pmol/，FT4 17.61 pmol/L；甲狀腺抗體：抗甲狀腺球蛋白抗體 23.3 IU/mL，抗甲狀腺微粒體抗體51.6 IU/mL，促甲狀腺激素受體抗體0.44 IU/L；監測末梢血糖1.6～3.7 mmol/L。診斷為“低血糖原因待查”。予10%葡萄糖注射液持續靜點對癥治療，實際糖速5 mg/(kg·min)。低血糖時查靜脈血糖1.68 mmol/L，胰島素10.41 μIU/mL，C肽2.2 ng/mL。10 d前，予氫化可的松口服(2 mg，6 h 1次)升糖治療，效果不佳。行上腹部CT增強提示：胰腺體部見一類圓形等密度結節，增強掃描動脈期輕度強化，大小約0.6 cm×0.4 cm，靜脈期及延遲期呈等密度，其余胰腺未見明顯異常，提示胰腺體部異常強化結節灶，胰島細胞瘤可能性大。今為進一步診治，就診于我院門診，查腹部B超：胰腺偏薄，實質回聲未見異常，未見占位，余腹部實質臟器未見異常，未見腫大淋巴結。門診以“低血糖原因待查”收入院。

體格檢查：體重10.2 kg，身長66 cm，頭圍42 cm，呼吸28次/min，脈搏124次/min，血壓70/40 mmHg。發育正常，營養中等，神志清楚，精神反應可，呼吸平穩，無明顯缺氧征。皮膚未見皮疹及出血點，彈性好，卡疤一枚，雙眼窩無凹陷，口唇紅潤，咽稍充血，頸無抵抗，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，未聞及胸膜摩擦音。心音有力，律齊。腹軟無壓痛，反跳痛，肌緊張，肝脾肋下未及，腸鳴音正常。神經系統查體未見明顯異常。四肢無水腫，肢端暖，CRT 1 s。

1.2 診斷及診斷依據 患兒以間斷抽搐為主要表現，表現為雙眼上翻、肢體發軟、口唇發青，故診斷抽搐原因待查，根據患兒血糖低，且外院頭顱MRI及腦電圖均未見明顯異常，故首先考慮低血糖導致抽搐。入院后監測血糖，多次查血糖均<2.8 mmol/L，血糖低時可有肢體軟、乏力等表現，補充葡萄糖后癥狀可緩解，血糖可上升至正常。靜脈血糖<2.8 mmol/L時，胰島素>2 mU/L。C-P>1.5 mmol/L，D3-羥丁酸0.6 mmol/L(<2 mmol/L)，游離脂肪酸0.55 mmol/L，根據上述表現，故先天高胰島素性低血糖癥診斷成立。由于國內不能現場合成18-氟左旋多巴造影劑，故暫時無法進行PETCT檢查鑒別局灶型和彌散型病變。

1.3 鑒別診斷 胰島細胞瘤：患兒外院腹部增強CT提示胰島細胞瘤可能性大，入院后復查腹部CT增強協診。我院腹部CT平掃增強片顯示：胰腺輕度變薄，密度均勻，肝脾及雙側腎臟大小、外形可，密度均勻，腹部臟器未見明顯占位病變及腫大淋巴結，增強顯示實質臟器均勻強化，腹腔臟器未見異常。可排除胰島細胞瘤的可能。

升糖激素缺乏：生長激素缺乏，垂體功能減退，腎上腺皮質功能減退等導致升糖激素缺乏亦可以導致低血糖，但患兒臨床無皮膚黑、納食差、生長發育遲緩等表現，不支持，入院后查ACTH 9.5 pg/mL、皮質醇 17.9 μg/dL、生長激素5.13 ng/mL，均正常，可除外升糖激素缺乏所致的低血糖。

遺傳代謝病：如糖原積累病Ⅰ、Ⅲ、Ⅵ型，半乳糖血癥，氨基酸代謝障礙，肉毒堿缺乏癥等均可導致低血糖，本患兒起病年齡小，應注意此類疾病可能。但患兒發育營養好，無特殊面容、肝大、黃疸等，血氣、肝功正常，外院血篩及尿篩均未見異常代謝產物，不支持此類疾患。

酮癥性低血糖：本病常見于1.5～5歲兒童，多在進食少，晚飯吃太早，晨起發病，常在禁食12～18 h出現低血糖，伴有尿酮體陽性，本患兒進食正常，無喂養困難，無長時間饑餓，無惡心嘔吐等情況，不支持此類疾患。

2 治療及藥學監護

2.1 治療經過 入院后每2 小時監測1次患兒末梢血糖，末梢血糖波動在2.3～5.5 mmol/L之間，需要予葡萄糖靜脈推注及10%葡萄糖，糖速5～8 mg/(kg·min)持續靜點后末梢血糖可上升至正常范圍。

患兒尚未進行過基因檢測，因為持續低血糖，首先予以二氮嗪進行了為期5 d的試驗性治療，每日7.5 mg/kg，實際給予25 mg/次，每8 h 1次。同時給予氫氯噻嗪10 mg，2次/d口服，10%氯化鉀溶液3 mL，3次/d口服。

患兒加用二氮嗪后，嘔吐次數較多，納奶差，心率124次/min，血壓70/40 mmHg，血小板424×109/L，白細胞6.68×109/L，無浮腫等水鈉潴留表現，監測血鉀等電解質未見異常。末梢血糖監測顯示，血糖雖然較前升高，但<3.6mmol/L時居多。血糖低時可有肢體軟、乏力等表現。予生玉米淀粉15 g/次[1.5 g/(kg·次)]，3次/d。

但經過5 d治療后，患兒納奶差，惡心嘔吐癥狀明顯。仍有頻繁低血糖發作，血糖波動在2.6～7.2 mmol/L之間，<3.6 mmol/L時居多，只能予葡萄糖靜推及葡萄糖持續靜點后，末梢血糖才可上升至正常范圍。

讀程學武的文章《紙糊的墻》（《雜文月刊》原創版2018年10月上），想到了游宇明的文章《“下地”的制度才叫制度》（《雜文月刊》原創版2018年7月上）。走進我們的辦公室，各種規章制度掛滿了墻。墻上的制度不叫制度，叫擺設，是專門給領導看的。下地的制度在工作人員心里，這才叫制度，是工作人員搞好工作的依據。制度要有操作性，不能原則上都正確，落實卻無目標。切實可行的制度一定要下地，要落實。真正做到有制度必須執行，執行制度必須嚴格。

經患兒家屬簽署知情同意后，停用二氮嗪，治療方案更改為奧曲肽5～15 μg/(kg·d)，實際給予20 μg，每8小時1次，即6 μg/(kg·d)皮下注射，并監測血糖變化。患兒加用奧曲肽后，療效好，血糖升至16.8 mmol/L，故第2日將奧曲肽減量調至10 μg/次，每8小時1次，皮下注射，即3 μg/(kg·d)，注意監測血糖變化。復查末梢血糖恢復正常，但監測血糖發現24 h內波動于2.4～8.8 mmol/L之間，夜間發生2次低血糖，分別為21∶30及凌晨3∶00，無明顯低血糖癥狀。低血糖發生時間距離奧曲肽注射時間分別為4、2 h，距離進食時間分別為奶后1、3 h。推測低血糖發生原因可能與奧曲肽半衰期短，僅為100 min；夜間不再進食生玉米淀粉，而母乳維持血糖時間有限相關。入院治療14 d后，患兒血糖控制較好，病情平穩，帶藥出院，并囑咐其專業門診長期隨診。

2.2 藥學監護點1：初始先天高胰島素性低血糖癥治療方案的注意事項和評價

2.2.1 葡萄糖持續靜點注意事項 患兒低血糖頻繁發作，需要10%葡萄糖1～2 mL/kg靜脈推注，之后葡萄糖持續靜點[5～8 mg(kg·min)]，末梢血糖才可上升至正常范圍[11]。藥學監護需注意外周靜脈最高糖濃度不超過12.5%，根據病情調整糖速。必要時可考慮行中心靜脈置管。

2.2.2 使用生玉米淀粉的注意事項 食用生玉米淀粉需要向家長交代的內容：①玉米淀粉很容易在超市中買到。注意一定要吃“玉米”淀粉，不是土豆淀粉或其他淀粉。老玉米或玉米磨碎的粉不能代替玉米淀粉。生玉米淀粉吃進體內后，在腸道緩慢吸收，釋放葡萄糖。②煮熟的淀粉或玉米面粥不行。因為玉米淀粉是淀粉酶和支鏈淀粉的混合物，加熱的過程會讓玉米淀粉被淀粉酶水解，吸收過快，血糖上升快但下降也快，不能維持血糖。③吃的生玉米淀粉劑量由醫生根據患兒病情決定，1～2 g/(kg·d)。④1份生玉米淀粉要放在2份涼白開水中，攪勻后喝下。冬天也要用涼白開水，任何時候都不能用熱水調制。⑤建議生玉米淀粉要在兩頓飯中間吃，以及睡前吃。⑥1歲以內的小嬰兒身體發育不健全，不能適應吃淀粉，可以小劑量地試吃，如果吃了淀粉就拉肚子，甚至于拉出來也是淀粉，應減少劑量，或等長大些再試。兩餐奶之間可酌情加5%糖奶。生玉米淀粉在消化道緩慢吸收，釋放葡萄糖，可以維持6 h左右血糖。服用期間發現該患兒對生玉米淀粉耐受性好，藥師建議患兒可由3次/d改為4次/d，更有利于維持血糖。

2.2.3 二氮嗪注意事項 二氮嗪為鉀通道開放劑，是CHI內科治療的一線藥物，能夠與 ATP敏感性鉀通道的磺脲受體1(SUR1)亞單位結合，使鉀通道處于開放狀態，從而抑制胰島素的分泌。二氮嗪的起始劑量為5 mg/(kg·d)，每日2～3次口服，根據患兒病情逐漸增加劑量。隨著劑量增加，不良反應也會漸增大。但當劑量增至15 mg/(kg·d)仍無效時，再加大劑量也不會有效，反而會導致嚴重并發癥。二氮嗪維持治療時，劑量不需隨體重增加而增加[12]。該藥治療有效的指標是禁食后血糖水平能維持在3.9 mmol/L以上。二氮嗪在兒童體內的半衰期為9.5～24.0 h。因此，建議治療5 d后評價二氮嗪的療效[13]。

二氮嗪混懸液的輔料含有巧克力奶油味香料和薄荷味香料，口味較好，嬰幼兒依從性好，無需考慮喂藥困難的問題。且口服吸收好，升血糖效果1 h之內起效，腎功能正常時一般持續時間不超過8 h。該患兒每間隔8小時給藥1次，符合藥物代謝動力學的要求。由于藥物的半衰期較長(約30 h)，需要5～7 d的監護時間，觀察臨床反應和血糖水平，以判斷是否存在藥物過量的癥狀，直到血糖穩定在正常范圍內。應用二氮嗪時，應當根據患兒自身情況，個體化給藥，劑量應當調整為可以達到期望中的臨床效果和理想的實驗室檢測結果的最小劑量。

經過5 d的二氮嗪治療，患兒血藥濃度達穩態，主治醫生認為患兒消化道不良反應明顯，嘔吐次數較多，納奶差，血糖雖然較前升高，但<3.6 mmol/L時居多，且仍有頻繁低血糖發作，只能予葡萄糖靜推及葡萄糖持續靜點后，末梢血糖才可上升至正常范圍，應停用二氮嗪混懸液，使用二線治療藥物奧曲肽治療。但藥師認為，二氮嗪劑量尚未達到最大值，無法證明其對患兒高胰島素血癥治療完全無效，應將二氮嗪混懸液劑量增加至最大劑量，觀察治療效果，如無效，再換藥。但家長因患兒不良反應明顯，更換治療方案愿望強烈，故停用二氮嗪，改用奧曲肽治療。

2.3 藥學監護點2：使用氫氯噻嗪的注意事項和出入量、血電解質的監測 因二氮嗪具有抗利尿的性質，會導致水鈉潴留，可選擇利尿藥配合使用，由于其與噻嗪類利尿藥共同使用，可增加升高血糖效應，故臨床藥師建議治療初始階段即與二氮嗪同用，預防水鈉潴留發生。我國兒童用藥劑量一般為1～2 mg/(kg·d)。本患兒采用1～2 mg/(kg·d)，實際用量為每次10 mg，2次/d口服。用藥后，患兒出入量基本平衡，氫氯噻嗪劑量合適，無需調整。用藥后需每日監測出入量，如差異增大，可選擇增大氫氯噻嗪的劑量或改用呋塞米治療。

2.4 藥學監護點3：預防使用氯化鉀可能出現的不良反應 因氫氯噻嗪為排鉀利尿藥，可引起低鉀血癥，故還需使用氯化鉀溶液補鉀，每次3 mL，3次/d。但氯化鉀溶液空腹服用可能出現惡心、嘔吐、咽部不適、胸痛-食管刺激、腹痛、腹瀉，藥師建議患兒餐后服用。且需要監控血鉀等電解質情況，如有異常及時調整氯化鉀溶液的劑量。本例患兒使用10%氯化鉀溶液3次/d，3 mL/次，藥學監護時未出現以上不良反應。

2.5 藥學監護點4：奧曲肽個體化方案的制定和用法用量的優化 奧曲肽是生長抑素類似物，是胰島素釋放的潛在抑制劑，可同時抑制胰島素和胰高血糖素的分泌[14]。患兒在首次皮下注射奧曲肽20 μg/次、每8小時1次后，2 h內即可見短暫的反應性高血糖(最高16.8 mmol/L)，提示其對奧曲肽反應良好。第2日將奧曲肽減量調至10 μg/次、每8小時1次皮下注射，即3 μg/(kg·d)。復查末梢血糖恢復正常。而且未發生一過性腹瀉(奧曲肽常見短期不良反應)。盡管患兒全天血糖基本上升至正常范圍，但患兒仍有低血糖發作，約2次/d，且低血糖發作時間多在下一次注射奧曲肽之前或患兒 3～4 h未吃奶后。提示由于奧曲肽半衰期短，有必要增加給藥次數，提高療效。應在患兒最易發生低血糖的時間監測血糖，若患兒血糖<3.6 mmol/L，則追加一次皮下注射。同時囑咐家長記錄好注射時間，監測每日飲食情況和血糖，以便日后門診隨診調整治療方案。

胰高糖素可以動員肝糖原釋放葡萄糖，升高血糖水平，當患兒血糖水平極低又不能進食，可以選用該藥快速提高血糖水平。因本例患兒并未發生以上情況，所以暫不考慮使用胰高血糖素。

3 討論

藥學監護對每種疾病都有其特殊關注點。對于先天高胰島素性低血糖癥應用二氮嗪和奧曲肽的患者，需要監護血糖、出入量的變化；對于應用氫氯噻嗪或速尿者，需要關注血鉀電解質的變化；對于應用氯化鉀者需要關注血鉀和消化道癥狀等，及時調整治療方案。

臨床資料表明，二氮嗪混懸液用于治療CHI具有較高的安全性，對二氮嗪有效的CHI患兒，可長期使用該藥控制低血糖發生。但是該藥尚未正式獲國家藥監局批準進入我國，需國外郵購，較耗時，且只針對細胞具有功能正常的ATP敏感性鉀(KATP)通道的部分遺傳學類型有效。部分CHI患兒由于鉀通道是無功能的，對二氮嗪治療無效[15]，此類患兒可選用奧曲肽治療[16]。

奧曲肽一般作為CHI 的二線用藥。如使用二氮嗪最大劑量治療后，仍呈現嚴重而持續的低血糖癥，提示患兒對二氮嗪治療無效。根據國內外經驗，該類患兒可進一步試用奧曲肽進行治療。奧曲肽對多數患兒的初期治療效果較好，可以在短期內有效地控制低血糖，但給藥后不久常可引發快速耐受性(Tachyphylaxis)。患者病情穩定后，其使用劑量隨體重增加而增加[15]。奧曲肽的體內半衰期極短(100 min)，為了達到有效濃度，需要多次皮下注射，且價格昂貴亦限制了其長期使用。

本例患兒二氮嗪、氫氯噻嗪、氯化鉀和奧曲肽劑量符合說明書和文獻常規推薦劑量[17]，治療過程中并未發現水鈉潴留、電解質異常等不良反應，故認為常規治療劑量即可有效控制病情，減少不良反應。本文資料顯示，奧曲肽治療 CHI 的頑固低血糖癥顯效快，可以較快控制低血糖并維持療效，防止低血糖性腦損傷，為 CHI 的內科治療提供了新的方法和經驗，對臨床治療有重要意義。

由于患兒家長對疾病及其危險因素了解不多，因此，臨床藥師應強調該患兒今后要重點監測血糖水平，防止低血糖的發生。嬰兒出現低血糖時，常無明顯的癥狀和體征，且臨床表現不典型。嚴重低血糖對中樞神經系統造成不可逆的損害，甚至超過缺血缺氧性損傷。小嬰兒大腦處于迅速發育中，其對葡萄糖的利用和轉運超過今后任何一時期，低血糖常可導致智力和運動發育的永久損害，如出現喂養困難、嗜睡、青紫、哭聲異常、抖動、抽搐、驚厥，應注意血糖和酮體的監測，并叮囑家長慢性病需要長期治療，不可自行停藥，需遵醫囑門診隨診，繼續治療。除明確向患兒家長交代用藥信息外，還應打印紙質說明，交患兒家長留存備查。臨床藥師給患兒家長留下咨詢電話，囑咐其回家后有用藥問題，可以隨時打電話咨詢。

由于患兒出院后使用奧曲肽控制血糖，臨床藥師還需實施定期電話隨訪，關注奧曲肽的長期不良反應，包括膽結石，影響喂養的腸蠕動改變等，幫助患兒家長掌握正確的用藥知識，有效促進患兒遵醫囑用藥意識，降低藥品不良反應，提高治療效果，改善疾病預后。

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Pharmaceutical care for a patient with congenital high insulin hypoglycemia

LIU Yinga,WU Dib,GONG Chun-xiub*,WANG Xiao-linga,GU Yib,LIU Minb

(a.Department of Pharmacy,b.Endocrine and Genetic Metabolic Center,Beijing Children′s Hospital,Capital Medical University,Beijing 100045,China)

Objective To explore the pharmaceutical care for a child with congenital high insulin hypoglycemia.Methods Clinical pharmacist monitored blood glucose levels,intake and output volume and blood electrolytes of a pediatric patient with congenital high insulin hypoglycemia who took diazoxide,hydrogen chloride,potassium chloride and octreotide,and then analyzed the causes of hypoglycemia and the effects of drugs on blood glucose and the time to provide the pharmaceutical care for the patient.Results The reaction of different genetic types of children with congenital high insulin hypoglycemia to drugs were different,and the influence of drugs on blood glucose was not the same.Clinical pharmacists chose the adverse drug reactions and attention as the entry points of pharmaceutical care.Conclusion Strategy of individualized treatment according to the situation of patients,strengthening the detection of blood glucose and adjusting drugs can effectively avoid the occurrence of adverse reactions in the treatment of children with congenital high insulin hypoglycemia.

Congenital high insulin hypoglycemia;Diazoxide;Hydrogen chloride;Potassium chloride;Octreotide;Clinical pharmacist;Pharmaceutical care

2016-05-03

首都醫科大學附屬北京兒童醫院a.藥學部，b.內分泌與遺傳代謝中心，北京 100045

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201612023