新疆兒童腎母細胞瘤的臨床病理研究

宋新蘭　付娟娟　胡小萍

830001 新疆維吾爾自治區人民醫院

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新疆兒童腎母細胞瘤的臨床病理研究

宋新蘭付娟娟胡小萍

830001 新疆維吾爾自治區人民醫院

【摘要】目的探討兒童腎母細胞瘤的臨床病理特征、免疫表型及鑒別診斷。方法回顧性分析22例兒童腎母細胞瘤(包含3例會診病例)的臨床病理資料，觀察腫瘤的組織形態學及免疫表型特點。結果22例兒童腎母細胞瘤年齡6個月～11歲，≤5歲者共19例(86%)，男/女比例1∶1.75，維族16例，漢族6例，維族明顯高于漢族。腫瘤最大徑4～17 cm(平均9.9 cm)。鏡下：腫瘤主要由3種成分構成：未分化的胚芽組織、間葉成分和上皮成分，以混合型最多。免疫組化：AE1/AE3，Vimentin，WT1陽性率分別為73.7%，84.2%，89.5%；Ki-67 值為10%～90%(平均57.4%)。腫瘤伴橫紋肌及神經內分泌分化時Desmin(26.3%)，NSE(52.6%)陽性。結論腎母細胞瘤是兒童常見的腎原發性惡性腫瘤，腫瘤呈三相分化，免疫組化表達AE1/AE3、Vimentin、WT1、Desmin和NSE，有助于診斷和鑒別診斷。

【關鍵詞】腎母細胞瘤；診斷；免疫組織化學

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:670～673)

腎母細胞瘤是小兒最常見的原發于腎臟的惡性腫瘤，約75%的病例發生于5歲以內，尤以2～3歲兒童居多。本文對22例兒童腎母細胞瘤的臨床病理學特點及免疫表型總結如下，并復習相關文獻。

1資料與方法

1.1材料

收集我院病理科2009年1月-2014年12月收治的22例兒童腎母細胞瘤，其中3例為會診病例。

1.2方法

①收集患者的臨床資料，復習HE切片。②除3例會診病例以外，其余19例均進行了免疫組化染色，抗體包括AE1/AE3、Vimentin、Desmin、WT1、NSE、Ki-67，免疫組化采用EnVision 二步法，抗體均購自北京中杉公司。

2結果

2.1臨床資料

22例兒童腎母細胞瘤(包含3例會診病例)，年齡6個月～11歲，平均3.2歲，年齡<2歲7例，2～5歲12例，>5歲3例，≤5歲者共19例(86%)，男性8例，女性14例，男/女比例1∶1.75，維族16例，漢族6例，左腎10例，右腎12例，臨床表現為腹部包塊者14例(64%)，腹痛5例(23%)，肉眼血尿6例(27%)，腹部外傷2例(9%)。除3例會診病例外，19例兒童患者均按 NWTSG(National Wilms’ Tumor Study Group，美國國家腎母細胞瘤研究組)標準進行分期：Ⅰ期11例(58%)，Ⅱ期4例(21%)，Ⅲ期4例(21%)。

2.2病理檢查

2.2.1肉眼觀察腫瘤界限較清，最大徑4～17 cm(平均9.9 cm)，切面呈灰白灰紅色，質軟，細膩，魚肉狀，可伴灶狀出血，壞死。

2.2.2鏡檢腫瘤主要由3種成分構成：未分化的胚芽組織、間質成分和上皮成分。①未分化胚芽組織：瘤細胞呈小圓形，胞質極少，胞核染色質粗糙，核仁明顯，彌漫性分布或呈巢團狀、索條狀分布；②上皮成分：瘤細胞可呈菊形團樣、小管狀、乳頭狀、腎小球狀及移行細胞狀排列；③間葉成分：以幼稚的黏液樣細胞和梭形細胞為主，部分向纖維母細胞、平滑肌、橫紋肌及軟骨分化，分化程度差別較大，可伴玻璃樣變，鈣化，出血，壞死，含鐵血黃素沉著，黃瘤樣細胞形成。22例腎母細胞瘤以混合型最多，共有14例(63.6%)，胚芽型4例(18.2%)，間質型3例(13.6%)，畸胎瘤型1例(4.5%)，畸胎瘤型以大量鱗狀細胞巢為主，伴角化珠形成，可見少量胚芽成分。4例脈管內見瘤栓，3例侵犯腎竇，10例侵犯腎被膜，其中4例侵犯腎周圍脂肪組織，2例侵犯腎上腺。

2.2.3免疫組化染色19例腎母細胞瘤AE1/AE3陽性14例(73.7%)，Vimentin陽性16例(84.2%)，WT1陽性17例(89.5%)，Ki-67 值10%~90%(平均57.4%)，Desmin陽性5例(26.3%)，NSE陽性10例(52.6%)。

3討論

3.1臨床特征

腎母細胞瘤是兒童最常見的原發于腎臟的惡性腫瘤，占兒童腎腫瘤的95%以上，約75%的病例發生于5歲以前，并且3歲為發病高峰。流行病學研究表明，各種妊娠及生育特征可能與腎母細胞瘤相關，如母親孕期感染，尤其是陰道感染和呼吸道感染，早產，產程中引產和使用麻醉或止痛藥物[1]。腎母細胞瘤男女發病率無明顯差異，可發生于任何一側腎臟,同時或先后發生于雙腎的比例為5%~10%。腎外部位的Wilms 瘤也有見報道,包括腹膜后、口腔、骶尾部、睪丸、子宮、腹股溝管及縱膈。最常見的臨床表現為無癥狀的腹部包塊，其次為腹痛及肉眼血尿，尤其是在輕微外傷后的血尿。有時患兒會出現腹部腫塊迅速增大，貧血，高血壓，疼痛及發燒等癥狀，通常是由于腫瘤包膜下出血所致[2]。腎母細胞瘤的遠處轉移部位通常是肺和肝臟，而骨，皮膚，膀胱，結直腸，中樞神經系統和對側腎臟很少發生[3]，25%的病例在初診時已有淋巴結、肺及肝臟的轉移。本組22例兒童患者，≤5歲者占86%，以女性患者居多，臨床癥狀主要為腹部包塊者占50%。

腎母細胞瘤的發病率存在種族差異，研究顯示黑人兒童發病率明顯高于白人兒童，更容易發生遠處轉移，發病的中位年齡[(4.1±0.9)歲]也高于白人兒童[(3.2±0.4)歲]。在種族-性別分組中，黑人男孩患者的生存率最低，但兩個種族的總體生存率沒有統計學差異[4]。本組病例維族患者明顯多于漢族患者。

3.2組織病理學特征

典型的腎母細胞瘤由3種類型細胞組成：胚芽，間葉和上皮成分。瘤組織中如果有1種成分達到65%以上則分別稱為胚芽型、間質型、上皮型，若3種成分均未達到65%以上，則定為混合型，根據是否存在間變細胞又可分為預后良好型和預后不良型。間變的定義是腫瘤內存在明顯增大的多形核細胞，根據間變成分在腫瘤內的分布特點分為局灶性間變和彌漫性間變。彌漫性間變是最重要的不良預后指標，患者需要更強化的治療[5]。間變存在于大約5%的腎母細胞瘤中，年齡較大的患兒更常見，并且在5歲達到高峰。間變存在于所有腫瘤分期中，因此與腫瘤侵襲性不直接相關，但與腫瘤抗治療性強烈相關。與此相反，胚芽成分占優勢與腫瘤顯著的侵襲性相關。當細胞核異型，或存在異常大而深染的核，但沒有多極核分裂時，這些被認為是從預后良好型向預后不良型(間變)進展的潛在中間階段[6]。術前化療的腫瘤，其組織學類型的相對比例與未化療直接進行手術切除的腫瘤不同，化療后，間質型和上皮型腫瘤更常見，說明這些腫瘤對治療的反應較差，但是如果能被完整切除，則預后很好；而胚芽型的比例化療后降低，說明其對術前化療的反應較好，但易復發，復發率可達31%[7]。畸胎瘤型腎母細胞瘤是1種特殊類型的腎母細胞瘤，具有明顯的多胚層和分化特點，其中大部分成分為畸胎瘤樣多種分化的細胞和組織類型，可以為脂肪組織、骨骼肌、骨、軟骨、神經膠質等，同時也可見少量典型腎母細胞瘤的組織成分，畸胎瘤樣成分應占腫瘤組織的50%以上。此型腎母細胞瘤的發病年齡和臨床表現與典型腎母細胞瘤相似，但發生于雙側者多見，預后均較好。本組1例畸胎瘤型腎母細胞瘤以鱗狀細胞巢為主，可見少量胚芽成分。

3.3免疫組化特征

胚芽組織僅表現為灶狀的Vimentin陽性，上皮成分對角蛋白、EMA和植物血凝素以及各種基底膜抗體反應陽性；間質成分顯示與其形態特點相一致的免疫組化反應，橫紋肌成分顯示Myogenin和Desmin陽性；神經成分顯示NSE,GFAP和S-100陽性。本文AE1/AE3陽性14例(73.7%)，Vimentin陽性16例(84.2%)，5例Desmin陽性(26.3%)，顯示橫紋肌分化，10例NSE陽性(52.6%)，顯示神經內分泌分化。WT1主要是核染色，只在胚芽組織和增生的上皮組織陽性，而成熟的間質和上皮組織陰性。細胞增殖指數高，腫瘤預后差，Ki-67大于5%時，代表腫瘤進展，生存率降低。胚芽組織的Ki-67陽性細胞百分比為0%～42%，上皮成分為0%～53%，具有顯著性差異。胚芽組織Ki-67陽性率與臨床分期和腫瘤特異性生存率相關[8]，在Ⅲ+Ⅳ期組明顯高于Ⅰ+Ⅱ期組,瘤細胞間變越顯著，Ki-67 表達越強[9]。腫瘤抑制基因P53與腫瘤間變、抗治療性、轉移和復發相關，并在預后不良型呈彌漫強陽性表達，而在預后良好型呈局灶弱陽性表達。

3.4鑒別診斷

①先天性中胚層腎瘤：先天性中胚層腎瘤多見于<6個月的嬰幼兒，典型癥狀也是腹部包塊，鏡下主要由梭形細胞組成，而無上皮性腫瘤組織，細胞無異型性，呈節段性分布，并與正常腎組織混雜，免疫組化Vimentin陽性，不表達CK，而腎母細胞瘤則由胚芽，間質和上皮3種細胞成分組成[10]。②神經母細胞瘤：大部分神經母細胞瘤為腎外腫塊，但是當神經母細胞瘤侵犯腎臟時，在影像學上兩者常無法區別，神經母細胞瘤鏡下可見到菊形團樣結構，免疫組化兩者均可表達NSE，但腎母細胞瘤中只有具有神經分化的間質成分NSE陽性，而胚芽和上皮成分NSE 陰性。

此外，腎母細胞瘤依其所含成分的不同而要與相對應之腫瘤鑒別。胚芽成分為主時需與小細胞腫瘤鑒別,如小細胞癌、淋巴瘤、神經母細胞瘤等；間質豐富時需與相應的肉瘤進行鑒別，如纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤等。

3.5治療與預后

腎母細胞瘤患者的總體生存率曾經不到30%，但目前已經超過90%[11]，使其在兒童腫瘤治療方面成為一個重要的成功案例。這種生存率的顯著改善，部分是由于治療方法的逐漸系統化。手術是治療的關鍵部分，外科醫生是患者治療的中心，然而，化療和放療的補充和改進對于提高患者生存率也有重要影響。臨床分期對選擇治療方案和預后十分重要，目前存在兩種分期方法，即NWTSG和SIOP，SIOP比較重視術前化療，認為術前化療能夠縮小腫瘤體積，促使腫瘤纖維化而產生假包膜，使腫瘤在術中不易破潰，為完成根治性手術提供更多機會[12]。目前認為影響腎母細胞瘤預后的主要因素包括年齡，病理分型，臨床分期，腫瘤的重量，生物學因素及遺傳學因素等。一般來說，年齡較小的患兒，尤其是年齡小于2歲者，其預后往往比年齡較大的患兒更好[13]。腫瘤重量小于550 gm，直徑小于10 cm的預后較好[14]，腫瘤殘留或破潰時，患兒生存率明顯低于腫瘤完整切除無殘留的患兒[15]。間質型和上皮型腎母細胞瘤對術前化療的反應較差，但是如果腫瘤能被完整切除，預后極佳；胚芽型腎母細胞瘤對術前化療的反應較好，但比其他亞型更具侵襲性，復發率高，預后更差；局灶或彌漫間變型者預后不良。腫瘤晚期患者預后明顯比早期差，Ⅰ+Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ+Ⅴ期的4年預期總體生存率分別為100%、90.5%和78.6%。與兒童相比較，成人患者預后不佳，成人腎母細胞瘤Ⅰ和Ⅱ期以及Ⅲ期的3年生存率分別為48%、11%；兒童Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期3年生存率為74%、87%和53%[16]。復發的遺傳危險因素是染色體1p,16q等位基因狀態。染色體16q雜合性缺失的患兒復發率比無染色體16q雜合性缺失的患兒高3.3倍，死亡率高12倍。染色體1p雜合性缺失的患兒復發率和死亡率均比無染色體1p雜合性缺失的患兒高3倍[17]。

總之，腎母細胞瘤患者年齡，種族，組織學分型及臨床分期與預后明顯相關，臨床手術完整切除，聯合放化療，能夠顯著提高患者生存率。

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(編輯：吳小紅)

A Clinicopathological Study of Childhood Nephroblastoma in Xinjiang

SONGXinlan,FUJuanjuan,HUXiaoping.PeoplesHospitalofXinjiangUygurAutonomousRegion,Urumqi,830001

【Abstract】ObjectiveTo explore the clinicopathological and immunohistochemical features and differential diagnosis of nephroblastoma in children.MethodsThe clinicopathologic features,light microscopy and immunohistochemistry of 22 cases of nephroblastoma in children (including 3 cases for consultation cases) were reviewed.ResultsIn 22 cases of nephroblastoma in children aged from 6 months to 11 years old,19 cases (86%) were less than 5 years old,the male to female ratio was 1∶1.75,16 cases of Uygur and 6 cases of Han,the incidence of Uygur was significantly higher than Han.2 patients were adults.The maximum diameter of the tumor ranged from 4 to 17 cm (average 9.9 cm).Light microscopy:The tumor was mainly composed of 3 components:blastemal,stromal and epithelial,the mixed type of nephroblastoma was most common.Immunohistochemistry:The positive rates of AE1/AE3,Vimentin,WT1 were 73.7%,84.2%,89.5%,the value of Ki-67 was 10%to 90% (average 57.4%).Tumors with muscle and neuroendocrine differentiation were Desmin (26.3%) and NSE (52.6%) positive.ConclusionNephroblastoma in children is a common primary malignant tumor of the kidney.The tumor is three-phase differentiation,immunohistochemical expression of AE1/AE3、Vimentin、WT1、Desmin and NSE are helpful for the diagnosis and differential diagnosis.

【Key words】Nephroblastoma;Diagnosis;Immunohistochemistry

(收稿日期2015-05-21修回日期 2015-10-08)

中圖分類號：R737.11

文獻標識碼：A

文章編號：1001-5930(2016)04-0670-04

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.04.047