幾種常用的霧化吸入抗菌藥物治療肺部感染的臨床效果評(píng)價(jià)

田婷婷，周丹青，宋洪濤*

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幾種常用的霧化吸入抗菌藥物治療肺部感染的臨床效果評(píng)價(jià)

田婷婷1，周丹青2，宋洪濤1*

1.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學(xué)科，福建 福州 350025；2.南京軍區(qū)31集團(tuán)軍73141部隊(duì)，福建 泉州 362301

[摘要]本文歸納了幾種常用的霧化吸入抗菌藥物用于治療肺部感染的臨床治療記錄和研究報(bào)告，包括霧化吸入抗菌藥物的使用方法、劑量、療效，致病菌的耐藥性和毒理作用，通過(guò)比較幾種常用的抗菌藥物以常規(guī)給藥方式和霧化吸入給藥方式的臨床療效，發(fā)現(xiàn)霧化吸入抗菌藥物對(duì)于肺部感染有較好的治療效果，從而改善患者的健康狀況，并沒(méi)有明確的證據(jù)表明霧化吸入給藥方式會(huì)產(chǎn)生較高的致病菌耐藥性和提高藥物的不良反應(yīng)。霧化治療肺部感染中有較好療效，有待進(jìn)一步臨床研究。

[關(guān)鍵詞]霧化吸入；肺部感染；阿米卡星；萬(wàn)古霉素；兩性霉素B；妥布霉素

0　引言

在肺部感染的治療中，有些抗菌藥物通過(guò)口服給藥或是靜脈推注、靜脈注射都很難在肺部達(dá)到滿意的治療濃度。通過(guò)霧化吸入給藥的方法治療肺部感染可以帶來(lái)理想的效果，霧化吸入治療是指利用霧化器將藥物劑型撞擊成微小顆粒，通過(guò)氣流驅(qū)動(dòng)到達(dá)呼吸道和/或肺部的局部治療方式[1]。通過(guò)霧化吸入治療的方式，可以在局部達(dá)到較高的藥物濃度，同時(shí)血藥濃度較低，不易產(chǎn)生其他器官的不良反應(yīng)，這對(duì)于肺部感染的治療有較好的效果。本文通過(guò)檢索國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)幾種常用的霧化吸入抗菌藥物進(jìn)行綜述。

1　霧化吸入抗菌藥物治療肺部感染的療效

1.1氨基糖苷類抗菌藥物的霧化吸入治療氨基糖苷類藥物屬于濃度依賴性抗菌藥物，在肺部分布濃度偏低。常規(guī)靜脈給藥治療肺部感染時(shí)，往往在肺部達(dá)不到致病菌的MPC，容易產(chǎn)生耐藥菌。又因其肝、腎毒性和耳毒性等不良反應(yīng)，大劑量的使用該類藥物容易產(chǎn)生不良反應(yīng),使ICU患者的生理負(fù)擔(dān)加重，從而限制了其廣泛應(yīng)用。通過(guò)霧化吸入給藥的方法，使藥物在肺部積聚，提高病原菌的清除率，并防止細(xì)菌耐藥產(chǎn)生，以提高臨床治療效果。

1.1.1阿米卡星的霧化吸入治療阿米卡星對(duì)多種革蘭陰性菌和部分革蘭陽(yáng)性菌有良好活性，但其治療窗窄，有腎毒性、耳毒性，因此臨床應(yīng)用受限。Okusan等[2]在一項(xiàng)銅綠假單胞菌引起的肺部囊性纖維化瘤感染的治療研究中，納入24例患者，均進(jìn)行霧化吸入阿米卡星，每天吸入500 mg，療程14 d。結(jié)果表明，第1～14天痰液藥物濃度均不超過(guò)1.5 μg/mL，AUC分別為3.67～20.1 μg·h/mL和5.65～30.1 μg·h/mL，是血清的286倍和978倍，藥物通過(guò)腎臟排泄的劑量分別是吸入藥物的5.26%和6.84%。肺功能檢測(cè)顯示，在第7天和第14天FEF(用力呼氣流量)分別增長(zhǎng)0.24和0.13，F(xiàn)EV1%(一秒用力呼氣容積)分別增長(zhǎng)7.49%和4.38%。結(jié)果顯示：霧化吸入藥物大部分在呼吸道吸收，血清濃度小，腎臟排泄少，抗菌作用顯著。Okusanya等[3]評(píng)估霧化吸入不同劑量阿米卡星(70、140、280、560 mg/d)治療肺部囊性纖維感染的效果，結(jié)果顯示，560 mg組FEV1和FEV1%在治療第7天分別增長(zhǎng)11%和9.9%，560 mg組log10 CFU于第28天下降1.42。研究提示，霧化吸入阿米卡星可以有效殺死細(xì)菌，改善肺部功能。雖然阿米卡星是濃度依賴型抗菌藥物，但70 mg組的log10 CFU高于560 mg組，提示患者的個(gè)體化給藥方案會(huì)是未來(lái)的研究方向。此外，Montgomery等[4]以阿米卡星-磷霉素(5∶2)的比例進(jìn)行聯(lián)合霧化吸入的研究中表明，該藥物聯(lián)合使用可以有效降低MIC，從而提高藥效。通過(guò)合并用藥的方法能否提高藥效，同時(shí)減少不良反應(yīng)的發(fā)生值得進(jìn)一步研究。

1.1.2妥布霉素的霧化吸入治療妥布霉素是目前唯一受批準(zhǔn)可以霧化吸入方式治療銅綠假單胞菌患者囊性纖維化(CF)慢性肺部感染的解決方案。銅綠假單胞菌在肺囊性纖維化患者中最為常見(jiàn)，也是慢性肺部感染的囊性纖維化患者發(fā)病和死亡的主要原因[5]。Hallal等[6]在對(duì)比研究霧化吸入和靜脈注射妥布霉素治療(300 mg，q12h)銅綠假單胞菌引起的VAP(呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎)的研究中指出，患者痰液銅綠假單胞菌的APACHEⅡ(急性生理和慢性健康Ⅱ)評(píng)分分別為17和15分，MODS(多器官衰竭評(píng)分)為4.2和7.8分,表明霧化吸入在危重VAP患者體內(nèi)的藥物使用效果與靜脈給藥相當(dāng)。Barker等[7]在一項(xiàng)關(guān)于霧化吸入妥布霉素(300 mg，tid)治療肺囊性纖維化的研究中，共125例患者進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)，通過(guò)4周霧化吸入妥布霉素的療程后，患者痰液銅綠假單胞菌的log10 CFU平均下降了4.54，停藥2周后35%的患者痰液銅綠假單胞菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰,說(shuō)明霧化吸入給藥可以有效殺滅肺部銅綠假單胞菌。另外，霧化吸入妥布霉素的劑型對(duì)藥效也有影響，有研究表明，霧化吸入妥布霉素干粉可以有效增加藥物在肺部的濃度，同時(shí)減少藥物在全身的生物利用度[8]。而Kavi等[9]在包含7個(gè)臨床試驗(yàn)的Meta分析中發(fā)現(xiàn)，妥布霉素不同劑型干粉吸入劑(122 mg，q12h)、霧化吸入溶液(300 mg，q12h)對(duì)治療銅綠假單胞菌引起肺囊性纖維化、改善FEV1%、減少菌落計(jì)數(shù)方面療效相當(dāng)。目前，國(guó)外已有用于霧化吸入的妥布霉素藥物劑型上市，國(guó)內(nèi)尚沒(méi)有商品化的藥物劑型上市。

1.2萬(wàn)古霉素的霧化吸入治療萬(wàn)古霉素對(duì)于金黃色葡萄球菌、鏈球菌有較好的殺滅作用。Don等[10]在肺移植術(shù)后霧化吸入萬(wàn)古霉素(250 mg，qd)的MRSA感染治療中，通過(guò)14 d的霧化吸入治療，84.3%的患者(n=51)痰液中MRSA消失，藥物痰液濃度最大值為262.5 μg/g。患者血液萬(wàn)古霉素峰濃度為3.32 mg/L，高于相同劑量靜脈注射萬(wàn)古霉素治療肺部感染的患者血藥峰濃度(37.57 mg/L)。Maria等[11]在鼠類模型中研究全身給藥和吸入萬(wàn)古霉素在肺部組織的濃度對(duì)比中發(fā)現(xiàn)，吸入給藥可在BALF(支氣管肺泡灌洗液)以及肺組織中達(dá)到高濃度，而全身給藥幾乎檢測(cè)不到BALF中的藥物濃度(<0.1 μg/mL)，肺組織藥物濃度也很低[(0.10±0.04)、(0.11±0.05)μg/g]。MRSA對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物均耐藥，是現(xiàn)在抗感染難以攻克的一種細(xì)菌。MRSA雖然對(duì)于萬(wàn)古霉素敏感，然而靜脈給藥藥物在肺內(nèi)的藥物濃度很難達(dá)到有效濃度，通過(guò)霧化吸入給藥的方式使藥物在肺部達(dá)到足夠濃度，從而殺滅細(xì)菌。而目前關(guān)于霧化吸入不良反應(yīng)相關(guān)的報(bào)道較少，多與腎功能損害相關(guān)。近年來(lái)國(guó)外文獻(xiàn)有因職業(yè)暴露吸入萬(wàn)古霉素粉末而導(dǎo)致患者出現(xiàn)哮喘和鼻炎的個(gè)例報(bào)道，提示與組胺的釋放相關(guān)[12]。

1.3兩性霉素B的霧化吸入治療兩性霉素B在臨床應(yīng)用已久，常用于念珠菌、曲霉菌、隱球菌引起的肺部感染。Mihara等[13]在一項(xiàng)關(guān)于霧化吸入兩性霉素B(200 mg/kg，qd)用于治療大鼠的侵襲性肺曲霉病的研究中，經(jīng)過(guò)3 d療程后，治療組和對(duì)照組老鼠肺部log10 CFU分別為2.30和3.45，經(jīng)過(guò)12 d療程后，生存率分別為78%和20%。結(jié)果表明，霧化吸入兩性霉素B作用明顯，能顯著殺滅肺部真菌，提高大鼠生存率。Monforte等[14]在一項(xiàng)霧化吸入兩性霉素B(25 mg，1周3次)用于治療肺移植患者曲霉菌感染的研究中發(fā)現(xiàn)，在12 d的治療中，第2天藥物支氣管灌洗液濃度最高，達(dá)到11.1 μg/mL，遠(yuǎn)高于血藥濃度，患者尿液中幾乎檢測(cè)不到藥物存在。結(jié)果顯示，霧化吸入給藥可以快速在患者肺部達(dá)到高濃度，同時(shí)進(jìn)入血循環(huán)少，腎臟代謝少，從而減少不良反應(yīng)。Victor等[15]在肺移植患者曲霉菌感染的預(yù)防中，患者長(zhǎng)期霧化吸入低劑量藥物，并未改變支氣管表面、肺部液體成分組成。Rijnders等[16]研究顯示，預(yù)防性吸入兩性霉素B脂質(zhì)體，可有效預(yù)防侵襲性真菌感染，實(shí)驗(yàn)組以及安慰組IFI的發(fā)生率分為5%、13.6%。以上多項(xiàng)研究表明，兩性霉素B霧化吸入在肺部濃度高，療效好，且未破壞肺部組織，對(duì)腎臟影響小，說(shuō)明該藥物可以進(jìn)行長(zhǎng)期的霧化吸入預(yù)防、治療。

2　霧化吸入抗菌藥物的不良反應(yīng)

對(duì)于霧化吸入抗菌藥物的不良反應(yīng)，早期的臨床試驗(yàn)研究有不同的觀點(diǎn)。一是霧化吸入氨基糖苷類藥物可以有效降低藥物的不良反應(yīng)。有研究表明，阿米卡星在大劑量使用下未出現(xiàn)不良反應(yīng)[2]，妥布霉素在低劑量長(zhǎng)時(shí)間(90 mg/周，1周1次，療程1年)的使用周期中亦沒(méi)有出現(xiàn)不良反應(yīng)的報(bào)道。Pilce等[17]認(rèn)為，霧化吸入給藥可以在大幅提高藥物在靶器官的藥物濃度的同時(shí)，降低藥物在全身的生物利用度及血藥濃度，從而避免不良反應(yīng)的發(fā)生。有報(bào)道，在短期高劑量藥物使用中出現(xiàn)不良反應(yīng)，如在妥布霉素的使用中出現(xiàn)急性腎臟功能衰竭[18]。蒙龍等[19]對(duì)氨基糖苷類抗菌藥物霧化吸入致不良反應(yīng)的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，氨基糖苷類最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為呼吸困難，絕大多數(shù)是在霧化吸入后10 min內(nèi)發(fā)生，而妥布霉素呼吸道不良反應(yīng)較少，耳、腎毒性比例大。然而，由于現(xiàn)在上市的用于霧化吸入的藥物和器材還很少，臨床上使用注射藥物用于霧化治療是否可行，注射藥物中含有的防腐劑、穩(wěn)定劑等輔料是否會(huì)誘發(fā)機(jī)體不適還不得而知[20]。

3　霧化吸入抗菌藥物對(duì)細(xì)菌耐藥性的影響

早期的臨床研究對(duì)于霧化吸入抗菌藥物對(duì)細(xì)菌耐藥性亦有兩種不同的觀點(diǎn)：一種觀點(diǎn)是霧化療法可以降低耐藥菌的發(fā)生率，有研究表明，在萬(wàn)古霉素的霧化治療中，MRSA的耐藥性明顯降低[21]；另一種觀點(diǎn)是霧化療法能增加細(xì)菌耐藥性的發(fā)生率，一項(xiàng)霧化吸入給藥和靜脈注射阿米卡星的對(duì)比臨床研究中發(fā)現(xiàn)，霧化療法使患者肺部灌洗液中銅綠假單胞菌菌株的MIC上升了7%[22]。近期的臨床研究也有關(guān)于霧化吸入抗菌藥物療法對(duì)細(xì)菌耐藥性影響的闡述。霧化吸入藥物的共同特點(diǎn)：雖然霧化抗菌藥物療法可以導(dǎo)致耐藥菌的產(chǎn)生，但是與全身用抗菌藥物相比，其耐藥菌發(fā)生率更低[23]。Ioannidou等[24]在包含5個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析中，得出結(jié)論，霧化吸入治療后的新發(fā)耐藥率為6.5%(6/46)。Palmer等[25]研究證實(shí)，19例霧化吸入抗菌藥物患者中，均未出現(xiàn)新發(fā)耐藥；24例接受靜脈抗菌藥物治療患者中，8例患者出現(xiàn)新發(fā)耐藥。其中4例患者為原有敏感菌株(3株為銅綠假單胞菌，1株為肺炎克雷伯桿菌)在治療過(guò)程中產(chǎn)生耐藥。由此可見(jiàn)，霧化吸入抗菌藥物并沒(méi)有解決耐藥菌產(chǎn)生的問(wèn)題，只是降低了耐藥菌產(chǎn)生的機(jī)會(huì)。同時(shí)，臨床上聯(lián)合使用抗菌藥物以降低致病菌MIC效果的方法是否同樣適用于霧化療法還需要進(jìn)一步考證。

4　小結(jié)

綜上所述，霧化吸入抗菌藥物用于治療肺部感染為臨床治療帶來(lái)新的啟發(fā)。霧化吸入的治療方法在臨床使用中具有良好前景，在藥物使用效率和對(duì)抗細(xì)菌耐藥方面都有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。但是，在合理的藥物劑量、患者不良反應(yīng)控制、藥物劑型和給藥方法上仍需要深入研究。目前的臨床報(bào)道中缺乏大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，因此，需要有更多的、更嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)該療法的可行性，并得出規(guī)范的給藥方法。

參考文獻(xiàn)：

[1]王兆東,鄧家華,周建平,等.呼吸道藥物遞送霧化吸入劑的研究進(jìn)展[J].世界臨床藥物,2011,32(5):316-326.

[2]Okusanya OO,Bhavnani SM,Hammel J,et al.Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of liposomal amikacin for inhalation in cystic fibrosis patients with chronic infection[J].Antimicrob Agents Chemother,2009,53(9):3847-3854.

[3]Okusanya OO,Bhavnani SM,Hammel JP,et al.Evaluation of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of liposomal amikacin for inhalation in cystic fibrosis patients with chronic pseudomonal infections using data from two phase 2 clinical studies[J].Antimicrob Agents Chemother,2014,58(9):5005-5015.

[4]Montgomery AB,Rhomberg PR,Abuan T,et al.Amikacin-fosfomycin at a five-to-two ratio:characterization of mutation rates in microbial strains causing ventilator-associated pneumonia and interactions with commonly used antibiotics[J].Antimicrob Agents Chemother,2014,58(7):3708-3713.

[5]David EG,Jeffry W,Silvia H.Development of an inhaled dry-powder formulation of tobramycin using pulmosphere technology[J].Aerosol Med Pulm Drug Deliv,2011,24(4):175-182.

[6]Hallal A,Cohn SM,Namias N,et al.Aerosolized tobramycin in the treatment of ventilator-associated pneumonia:a pilot study[J].Surg Infect (Larchmt),2007,8(1):73-82.

[7]Barker AF,Couch L,Fiel SB,et al.Tobramycin solution for inhalation reduces sputum Pseudomonas aeruginosa density in bronchiectasis[J].Am J Respir Crit Care Med,2000,162(2 Pt 1):481-485.

[8]Pilcer G,Goole J,Van Gansbeke B,et al.Pharmacoscintigraphic and pharmacokinetic evaluation of tobramycin DPI formulations in cystic fibrosis patients[J].Eur J Pharm Biopharm,2008,68(2):413-421.

[9]Kavi JL,Kyoko H,Jeroen PJ,et al.A network meta-analysis of the efficacy of inhaled antibiotics for chronic Pseudomonas infections in cystic fibrosis[J].J Cyst Fibros,2012,11(5):419-426.

[10]Hayes D Jr,Murphy BS,Mullett TW,et al.Aerosolized vancomycin for the treatment of MRSA after lung transplantation[J].Respirology,2010,15(1):182-186.

[11]De Jesús Valle MJ,López FG,Hurlé AD,et al.Pulmonary versus systemic delivery of antibiotics:comparison of vancomycin dispositions in the isolated rat lung[J].Antimicrob Agents Chemother,2007,51(10):3771-3774.

[12]Choi GS,Sung JM,Lee JW.A case of occupational asthma caused by inhalation of vancomycin powder[J].Allergy,2009,64(9):1384-1392.

[13]Tomo M,Hiroshi K,Koichi I,et al.Efficacy of aerosolized liposomal amphotericin B against murine invasive pulmonary mucormycosis[J].J Infect Chemother,2014,32(18):104-108.

[14]Monforte V,Ussetti P,López R,et al.Nebulized liposomal amphotericin B prophylaxis for Aspergillus infection in lung transplantation:pharmacokinetics and safety[J].J Heart Lung Transplant,2009,28(2):170-175.

[15]Monforte V,López-Sánchez A,Zurbano F,et al.Prophylaxis with nebulized liposomal amphotericin B for Aspergillus infection in lung transplant patients does not cause changes in the lipid content of pulmonary surfactant[J].J Heart Lung Transplant,2013,28(5):313-319.

[16]Rijnders BJ,Cornelissen JJ,Slobbe L,et a1.Aerosolized liposomal amphotericin B for the prevention of invasive pulmonary aspergillosis during prolonged neutropenia:a randomized,placebo controlled trial[J].Clin Infect Dis,2008,46(9):1401-1408.

[17]Pilcer G,Goole J,Van Gansbeke B,et al.Pharmacoscintigraphic and pharmacokinetic evaluation of tobramycin DPI formulations in cystic fibrosis patients[J].Eur J Pharm Biopharm,2008,68(2):413-421.

[18]Carrie A,Samaneh W.Acute renal failure associated with inhaled tobramycin[J].Health Syst Pharm,2006,63(10):1858-1861.

[19]蒙龍,邱峰.氨基糖苷類抗生素霧化吸入致不良反應(yīng)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道分析[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué),2014,34(19):1663-1665.

[20]馮玉鱗.成人慢性氣道疾病霧化吸入治療專家共識(shí)[J].中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志,2012,11:105-110.

[21]Palmer L,Smaldone G,Chen J,et al.Aerosolized antibiotics and ventilator-associated tracheobronchitis in the intensive care unit[J].Crit Care Med,2008,36(11):2008-2013.

[22]Ehsan Z,Wetzel JD,Clancy JP.Nebulized liposomal amikacin for the treatment of Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis patients[J].Expert Opin Investig Drugs,2014,23(5):743-749.

[23]De Jesús Valle MJ,López FG,Hurlé AD,et al.Pulmonary versus systemic delivery of antibiotics:comparison of vancomycin dispositions in the isolated rat lung[J].Antimicrob Agents Chemother,2007,51(10):3771-3774.

[24]Ioannidou E,Siempos II,Falagas M,et al.Administration of antimicrobials via the respiratory tract for the treatment of patients with nosocomial pneumonia:a meta-analysis[J].J Antimicrob Chemother,2007,60(6):1216-1226.

[25]Palmer LB,Smaldone GC,Chen JJ,et al.Aerosolized antibiotics and ventilator-associated tracheobronchitis in the intensive care unit[J].Crit Care Med,2008,36(7):2008-2013.

收稿日期：2015-11-23

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201607019

Evaluation of the clinical efficacy of several kinds of inhaled antimicrobial drugs in the treatment of pulmonary infection

TIAN Ting-ting1,ZHOU Dan-qing2,SONG Hong-tao1*

(1.Department of Pharmacy,Nanjing Military Region Fuzhou General Hospital,Fuzhou 350025,China;2.Army 73141 of Nanjing Military Region 31 Group Army,Quanzhou 362301,China)

[Abstract]In this review,published data regarding several inhaled antimicrobial drugs are summarized,including available descriptions regarding the usage dose,efficacy,resistance and toxicity.Clinical efficay of several commonly used antimicrobial drugs are compared,and it is concluded that inhaled antimicrobial drugs have better effect on pulmonary infection in improving patients′ health.No direct evidence is shown that inhaled antimicrobial drugs can lead to high drug resistence and increase the adverse reaction.Inhaled antimicrobial drugs are effective in pulmonary infection,and more clinical investigation is required.

Key words：Inhalation;Pulmonary infection;Amikacin;Vancomycin;Amphotericin B;Tobramycin