海南類鼻疽臨床流行病學研究報告

趙　梅，陳　妮，陳如壽，林　翀

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·藥敏分析·

海南類鼻疽臨床流行病學研究報告

趙梅1a，陳妮2a，陳如壽1b，林翀2b

1.海南省第三人民醫院 a.藥學部，b.檢驗科，三亞 572000；2.海南省農墾總醫院a.藥學部，b.檢驗科，海口 570311

[摘要]目的了解海南類鼻疽病流行病學特點、臨床特征、耐藥性、治愈率、抗菌藥物使用情況。方法采用回顧性分析方法對45例類鼻疽病病例的流行病學特點、臨床表現、特征以及耐藥性、抗菌藥物使用情況進行統計分析。結果類鼻疽病在海南以散發為主，三亞及周邊城鎮發病率明顯較高。好發于多雨的秋冬季節，接觸疫水或土壤、糖尿病、肝腎功能不全、低蛋白血癥、貧血、年齡>46歲等為易感因素。感染以敗血癥多見，肺部易受累，多伴有多種基礎性疾病或危險因素。隨著碳青霉烯類抗菌藥物的廣泛使用，類鼻疽伯克霍爾德菌對亞胺培南耐藥率達17.8%，對美羅培南及哌拉西林他唑巴坦最為敏感。結論類鼻疽病在海南地區的流行趨勢增加不容忽視，了解該病診療情況，盡早進行細菌培養尤其是血培養，選擇敏感抗菌藥物且足劑量、足療程、個體化是治療的關鍵。

[關鍵詞]類鼻疽病；類鼻疽伯克霍爾德菌；流行病學；耐藥性；抗菌藥物

0　引言

類鼻疽(Melioidosis)是由類鼻疽伯克霍爾德菌(Burkholderia pseudomallei)感染引起的一種新發人畜共患傳染病，屬熱帶疾病。臨床常表現為肺部癥狀，易引發敗血癥、膿毒血癥、臟器膿腫，病情可急劇惡化，病死率達20%～60%。類鼻疽在我國的分布主要為海南、廣西、廣東、福建、香港、臺灣等省區，在海南流行的嚴峻性不為人們警覺。本文旨在通過對45例類鼻疽患者的流行病學特點、臨床表現、實驗室檢查、輔助檢查、耐藥性、治愈率、抗菌藥物使用情況進行分析，從而為高發地區該病的診斷和治療提供參考依據。

1　資料與方法

1.1臨床資料來源于2012年1月至2014年12月期間海南農墾三亞醫院及海南農墾總醫院收治的45例類鼻疽感染的確診病例，31例確診為類鼻疽敗血癥、4例類鼻疽肺炎、1例類鼻疽化膿性腮腺炎、1例類鼻疽肝膿腫、1例類鼻疽肝膿腫并脾臟膿腫、1例類鼻疽頸部膿腫、1例類鼻疽膿氣胸、1例類鼻疽腹膜炎、1例類鼻疽腹腔并胸腔膿腫、1例類鼻疽右小腿感染、2例類鼻疽尿路感染。男37例，女8例；最小年齡11個月零9 d，最大年齡86歲，中位年齡46歲；農民34例，工人5例，個體4例，小兒2例。

1.2入院確診標準、治療結果判斷標準及隨訪標準入院后多部位病原學檢測有類鼻疽伯克霍爾德菌，且臨床表現、輔助檢查、實驗室檢查符合類鼻疽病診斷標準為入院后確診標準。在體溫正常，感染征象得到控制后使用抗菌藥物療程足夠(達7～10 d)且復查血培養為陰性者為治愈，體溫逐漸正常，時有反復，感染征象得到一定控制者為好轉，其余為未好轉或死亡。以電話或要求復診形式隨訪，隨訪時間為出院后半年。

1.3菌株來源2012年1月至2014年12月海南農墾三亞醫院及海南農墾總醫院臨床標本分離到類鼻疽伯克霍爾德菌45株，海南農墾三亞醫院31株、海南農墾總醫院14株。源自血液31株、膿液5株、痰液4株、分泌物1株、透析液1株、清潔中段尿2株、胸水1株。

1.4菌株鑒定及藥敏方法細菌培養的血培養基選用法國生物梅里埃公司的血液增菌培養瓶，細菌分離采用羊血平板和巧克力平板，細菌鑒定使用法國梅里埃VITEK-32全自動微生物分析儀，藥敏試驗按美國臨床實驗室標準化委員會(CLSI)推薦的微量肉湯法進行，藥敏結果采用MIC值報告，按CLSI(2014版)的“其他非腸桿菌科細菌”藥敏標準判斷試驗結果。

1.5數據分析采用回顧性分析方法對45例類鼻疽確診病例的易感因素、臨床表現、實驗室檢查、輔助檢查、耐藥性、治療與轉歸、抗菌藥物使用情況進行分析總結。藥敏統計結果采用WHONET 5.4進行統計分析。

2　結果

2.1流行病學特點45例類鼻疽感染者均為散發，發病時間多集中在7～12月，發病地域主要為三亞及周邊城鎮(占68.9%)，瓊中、瓊海、文昌、定安、保亭、澄邁、東方、海口、臨高亦有散發病例，年齡>46歲者占57.8%。其中43例均有多種基礎疾病(見表1)(同一患者合并多種基礎疾病)，患糖尿病者接近50%。45例均存在感染的高危因素(見表2)，除接觸可能污染的水和土壤外，年齡>46歲、糖尿病、肝腎功能不全、低蛋白血癥、貧血可能為該病的易感因素。

表1　患者基礎疾病分布情況及百分比(例)

表2　45例類鼻疽感染高危因素情況(例)

2.2治療與轉歸情況45例類鼻疽治愈率較低，僅為28.9%，其中類鼻疽敗血癥、膿毒血癥治愈率僅為22.6%。死亡率為28.9%，復發率為47.4%。見表3。

表3　45例類鼻疽治療和轉歸情況(例)

2.3臨床表現、實驗室檢查、輔助檢查45例患者臨床表現主要為敗血癥、難治性肺部感染、臟器膿腫或化膿性炎癥。所有患者均有反復畏寒、高熱，體溫波動在39～41 ℃之間。其中有25例肺部受累，癥狀多表現為咳嗽、咳痰、胸悶、胸痛、氣促或呼吸窘迫等，胸部CT或X線提示：主要表現為肺部炎性病變；肺部炎性病變伴占位性病變(肺膿腫可能性大)并胸腔積液；肺部炎性病變并結節性病灶；肺部炎性病變伴空洞形成(不排除結核性空洞)，與肺結核、癌癥、結節病較難鑒別。見表4、表5。

表4　45例類鼻疽主要臨床表現及構成比(例)

表5　45例類鼻疽實驗室檢查及輔助檢查情況(例)

2.4耐藥性分析見表6。

表6　45株類鼻疽菌株耐藥率

2.5抗菌藥物使用情況分析入院后病原學檢查不明之前，經驗性使用的主要抗菌藥物品種有頭孢菌素類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、青霉素復合酶抑制劑、碳青霉烯類，以及萬古霉素、多西環素、阿奇霉素。病原學結果明確后抗菌藥物聯合用藥方案：哌拉西林他唑巴坦+左氧氟沙星(環丙沙星)(包括5例行CRRT治療的患者)聯合使用率較高，占46.7%，平均使用療程為19 d，其中13例治愈患者的抗菌藥物平均使用療程為20.2 d，所有抗菌藥物日劑量均為考慮肝腎功能基礎上最大使用日劑量，由此可見足劑量、長療程使用抗菌藥物是治療成功的關鍵。見表7。

表7　病原菌明確后抗菌藥物聯合使用情況

3　討論

類鼻疽伯克霍爾德菌，作為一種革蘭陰性桿菌，分布廣泛，主要存在水或土壤中，極易傳播與感染。類鼻疽伯克霍爾德菌幾乎能感染機體任何器官，包括腦、肺、肝臟、腎臟、皮膚，引起膿腫，其所導致的疾病稱為類鼻疽。類鼻疽伯克霍爾德菌易培養，抗菌藥物耐藥性強，雖然脂多糖(LPS)或莢膜多糖亞單位疫苗在小鼠模型中可起部分免疫保護作用，但針對類鼻疽的有效疫苗尚無[1]，WHO將其列為B類生物恐怖戰劑。類鼻疽伯克霍爾德菌以氣溶膠或帶菌液體的形式通過黏膜黏附和創傷面直接感染機體。如果1次感染機體的菌量足夠大(或以氣溶膠形式感染)，可能導致急性類鼻疽；如果免疫狀態低下、菌量少，則傾向于2次菌血癥，導致慢性感染。該病潛伏期長短不一，急性或暴發性類鼻疽潛伏期為4～5 d，慢性類鼻疽為3個月～15年或更長。敗血癥、肺部感染、臟器膿腫是海南類鼻疽主要的臨床表現[2]，類鼻疽伯克霍爾德菌毒力因子及其分泌的外毒素是導致其發生的關鍵[3]。

本組45例類鼻疽感染病例的高危基礎疾病主要為糖尿病，另外，肺結核、乙肝、癌癥、尿毒癥亦不可忽視。類鼻疽感染的高危因素主要為肝和/或腎功能不全、低蛋白血癥、中度以上貧血、嚴重營養不良、過度酗酒等致免疫功能低下的因素，這與文獻報道的糖尿病、腎衰竭和酗酒是類鼻疽癥狀發展的重要影響因素部分吻合[4]。類鼻疽病臨床表現復雜多變，不同流行區域的類鼻疽臨床表現和易累及的器官組織不盡相同[5]。海南三亞地區以肺部受累為主，主要表現為肺部炎性病變并占位性病變(肺膿腫可能性大)、結節性病變或空洞形成，使得該病與肺炎、肺結核、肺癌、肺膿腫、肺結節病的鑒別診斷較難，容易誤診誤治。慢性感染者腹部彩超多表現為肝、脾腫大，曾有研究推測脾臟可能為該菌的儲存器官[6]，本組病例中有1例類鼻疽肝膿腫、1例類鼻疽肝膿腫并脾臟膿腫。

細菌分離培養是診斷類鼻疽的“金標準”，針對高危職業、易感因素并存且感染不易控制的人群更應及早行包括血培養在內的相關部位的多次細菌學檢查。

本組45株類鼻疽菌株對頭孢他啶、亞胺培南的耐藥率分別高達22.2%和17.8%，與以往報道不同[7-10]，可能與該菌生物被膜的形成[11]及目前頭孢類與碳青霉烯類抗菌藥物普遍使用有關，故而抗菌藥物的合理應用管理依然嚴峻。但對左氧氟沙星、環丙沙星、四環素類、復方新諾明、美羅培南、哌拉西林他唑巴坦耐藥率較低，可作為經驗性治療的首選抗菌藥物。

鑒于類鼻疽病較易出現致死性敗血癥，且具有治愈率較低、復發率較高的特點，規范化、個體化的抗菌藥物治療方案十分重要[12]，但我國目前尚無針對該病的指南或共識[2]。澳大利亞類鼻疽病治療方案[4]分為初期強化治療和后期病原菌清除治療。初期強化治療的一線藥物至少包含頭孢他啶或亞胺培南、美羅培南等，而β-內酰胺酶抑制劑(阿莫西林-克拉維酸鹽)則作為二線藥物，靜脈用藥1～2周。如果有化膿性感染并發癥，則延長至6周。病原菌清除治療可采用口服方案，包括甲氧芐啶-磺胺甲唑和阿莫西林-克拉維酸，治療周期一般為3～6個月。可見類鼻疽治療抗菌藥物用藥應早期、大劑量、長療程。通過對本組基礎疾病及危險因素、治愈率及抗菌藥物使用品種、療程的分析，筆者認為，本病治愈率低除與本病發病兇險、細菌易產生耐藥性有關外，與敏感抗菌藥物的遴選不恰當、劑量不足、療程不夠、未注意進行CRRT治療特殊情況、血糖控制不理想有一定關系。因此提出如下建議：①積極控制基礎疾病、有效的對癥治療，改善患者整體情況。②依據藥敏結果及患者感染部位選擇血液或組織濃度較高的抗菌藥物。③對于嚴重感染者考慮肝腎功能的同時，盡量早期足劑量使用抗菌藥物，條件允許的可行血藥濃度監測。④對于進行CRRT的患者，抗菌藥物應調整劑量[13]：如哌拉西林劑量應為4 g/次，他唑巴坦則為0.5 g/次，每8 h給藥1次；亞胺培南/西司他丁的推薦劑量區間為500 mg/次，每12 h給藥1次至500 mg/次，每6 h給藥1次；環丙沙星的劑量為600 mg/d；左氧氟沙星首劑量500 mg/d，以后繼以250 mg/d的給藥方案可以達到足夠的穩態血藥濃度，且不易蓄積；頭孢他啶的維持劑量應調整為2 g/次，每8 h給藥1次；美羅培南劑量為500 mg/次，3次/d，或1 000 mg/次，2次/d；接受連續靜脈-靜脈血液透析的患者，美羅培南750 mg/次，3次/d，或1 500 mg/次，2次/d均可。⑤對于敗血癥患者可適當使用輔助藥物：如干擾素、G-CSF及其他提高免疫力的藥物。治療中輔助應用細胞因子如γ干擾素有一定效果。

參考文獻：

[1]方瑤,顧江,王海光,等.抗類鼻疽伯克霍爾德菌多抗血清的制備及評價[J].國際檢驗醫學雜志,2012,33(3):292-296.

[2]方靜,方瑤.類鼻疽的研究進展及診療現狀微生物與感染[J].微生物與感染,2013,8(2):115-118.

[3]馬廣強,王倩,朱金華,等.類鼻疽菌素是類鼻疽伯克霍爾德菌的主要毒力因子之一[J].第二軍醫大學學報,2013,34(12):1281-1286.

[4]Wiersinga WJ,Currie BJ,Peacock SJ.Melioidosis[J].N Engl J Med,2012,36(11):1035-1044.

[5]楊小敏,陳海.耐藥類鼻疽伯克霍爾德菌感染的臨床分析[J].南方醫科大學學報,2008,28(10):1933-1934.

[6]Pilatz S,Breitbach K,Hein N,et al.Identification of Burkholdera pseudomallei genes required for the intracellular lifecycle and in vivo virulence[J].Infect Immun,2006,74(6):3576-3586.

[7]諸葛寶忠,朱德全,邱曉麗,等.類鼻疽伯克霍爾德菌感染臨床診斷與治療研究進展[J].國際檢驗醫學雜志,2012,33(15):1853-1856.

[8]吳多榮,王旭明,黃會,等.10種抗菌藥物對類鼻疽伯克霍爾德菌體外抗菌活性探討[J].中國熱帶醫學,2014,14(5):596-598.

[9]鐘有清,林慧.海南島40例患者的類鼻疽臨床特征及隨訪[J/CD].中華肺部疾病雜志電子版,2014,7(2):187-189.

[10]鐘佳芳,陳如壽.三亞地區類鼻疽伯克霍德菌血流感染40例臨床分析[J].中國熱帶醫學，2014,14(9):1147-1149.

[11]Pibalpakdeea P,Wongratanacheewinb S,Taweechaisupapong S,et al.Diffusion and activity of antibiotics against Burkholdera pseudomallei biofilms[J].Int J Antimicrob Agents,2012,39(4):356-359.

[12]李天嬌,符惠群,黃濤,等.類鼻疽伯克霍爾德菌感染的臨床特點與耐藥性分析[J].中國試驗診斷學,2011,15(5):888-890.

[13]張娟紅,徐麗婷,王榮,等.連續性腎臟替代治療對抗菌藥物藥物代謝動力學影響的研究進展[J].蘭州大學學報,2015,41(2):7-14.

收稿日期：2015-10-27

基金項目：三亞市科技廳項目(2014YW23)

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201607030

Clinical epidemiologic research of melioidosis in Hainan

ZHAO Mei1a,CHEN Ni2a,CHEN Ru-shou1b,LIN Chong2b

(1.a.Department of Pharmacy,b.Department of Clinical Laboratory,Third People′s Hospital of Hainan,Sanya 572000,China;2.a.Department of Pharmacy,b.Department of Clinical Laboratory, Hainan Provincial Nongken Hospital,Haikou 570311,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the epidemiological characteristics,clinical symptoms,drug resistance,curative rate and antibiotics use of melioidosis in Hainan.MethodsThe epidemiological characteristics,clinical symptoms,drug resistance,curative rate and antibiotics use of 45 cases of melioidosis were analyzed retrospectively.ResultsMelioidosis in Hainan was mainly sporadic,and the morbidity was comparatively higher in Sanya city and surrounding towns.Melioidosis usually occured in rainy fall and winter,and the normal predisposing factors were contacting epidemic water or soil,diabetes,damaged liver or kidney functions,hypoproteinemia,anemia,being older than 46 years old and so on.The common infection in melioidosis was septicaemia and the lung was the major organ being destroyed,which was often complicated with multiple basic diseases or risk factors.With the wide use of carbopenems,the resistance rate of Burkholderia pseudomallei to imipenem was 17.8%,and was most sensitive to meropenem and piperacillin/tazobactam.ConclusionThe wide spread tendency of melioidosis in Hainan can′t be ignored.The keys to treatment are to understand the diagnosis and treatment of the disease and make bacterial culture,especially blood culture as early as possible,and to use sensitively antibiotics with enough dosage,adequate duration in individualized treatment.

Key words：Melioidosis；Burkholderia pseudomallei；Epidemiology；Drug resistance；Antibiotics