一例小細胞肺癌患者化療后骨髓抑制的預防用藥分析

徐蘇穎，戴 助，桂 玲

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一例小細胞肺癌患者化療后骨髓抑制的預防用藥分析

徐蘇穎1，戴 助1，桂 玲2*

目的 探討1例小細胞肺癌患者化療后骨髓抑制預防用藥的指征和使用時機。方法 臨床藥師通過查閱指南和相關文獻，充分評估該患者發生粒細胞缺乏伴發熱的風險等級，為患者的預防性使用重組人粒細胞集落刺激因子(G-CSF)的時機向醫師提出建議，確保患者預防性用藥的合理性。結果 臨床藥師判斷該患者具有預防性使用G-CSF的指征，建議正確的使用時機應在化療結束后24～48 h開始。結論 臨床藥師向醫師提出合理建議，并提供相應的藥學監護，避免患者骨髓功能受到進一步抑制。

化療；骨髓抑制；預防性用藥；重組人粒細胞集落刺激因子

0 引言

化療是惡性腫瘤綜合治療的重要手段之一，但多數化療藥物具有劑量限制性血液系統毒性，造成骨髓抑制，可能導致發熱、感染與出血等嚴重并發癥。患者可能因此被迫減少化療劑量或縮短療程，甚至終止化療，影響抗腫瘤治療的結局。因此，如何降低化療引起骨髓抑制的發生率和程度，從而減少并發癥的發生風險、保證化療療程的順利完成，成為腫瘤化療期間需關注的重點。本文介紹的是一例單次化療后即發生重度骨髓抑制的小細胞肺癌患者，臨床藥師對患者后續化療周期預防性升白治療的指征進行評估，并對預防性升白治療的用藥時機提供合理建議。

1 病例資料

患者，男，67歲。身高180 cm，體重68 kg，體表面積1.88 m2。患者因“反復胸悶、氣喘7年余”入院。患者有吸煙史約40年，既往史無特殊。查體：T 36.5 ℃，R 20次/min，P 78次/min，Bp 116/76 mmHg。KPS 70%，神清、步入病房，皮膚鞏膜無黃染，雙側頸部可捫及多個腫大淋巴結，質硬，無壓痛，余無特殊異常。結合胸部CT及左頸部包塊穿刺細胞學檢查結果，診斷為右肺小細胞癌廣泛期(雙頸、右肺門、縱隔、胸腔積液)。經常規檢查：WBC 7.05×109/L，ANC 7.47×109/L，Hb 125 g/L，PLT 209×109/L，ALT 17 U/L，AST 21 U/L，BUN 2.11 mmol/L，Scr 104 μmol/L。患者無化療禁忌，開始行IP方案(伊立替康65 mg/m2iv drip d1，d8；順鉑60 mg/m2胸腔灌注1次，d3，每21天1次)化療1個周期。化療結束5 d后，患者出現間斷發熱，體溫最高達38.6 ℃，同時訴精神較差，伴有咳嗽，咳少量黃白色粘痰。查血常規：WBC 0.9×109/L，ANC 0.08×109/L，Hb 102 g/L，PLT 103×109/L。給予患者重組人粒細胞集落刺激因子(G-CSF) 300 μg (1次/d，ih)、抗感染等對癥支持治療后好轉。

現患者再次入院，查血常規：WBC 9.51×109/L，ANC 7.16×109/L，Hb 98 g/L，PLT 101×109/L，肝腎功能無異常，開始行第2周期IP方案(伊立替康d1，d8；順鉑d3)化療。為減少患者再次發生骨髓抑制的風險，醫生擬對患者行預防性升白治療，計劃在本化療周期的第5～7天給予G-CSF 300 μg (1次/d，ih)。

2 討論

2.1 該患者行第2周期化療時預防性使用G-CSF的指征 預防性使用G-CSF應遵循嚴格的臨床指征，根據《中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南》[1]及《NCCN骨髓生長因子指南(2016)》[2](以下簡稱《指南》)，需預先根據患者的疾病狀況及化療方案對發生粒細胞缺乏伴發熱(Febrile neutropenia,FN)的風險進行評估，當風險等級為高度時，推薦預防性應用G-CSF[3]；而當風險等級為中度時，還須結合患者的自身因素，對FN發生的風險做出整體評估，以決定是否預防性使用G-CSF；風險等級為低度時，則不推薦常規預防性用藥。

2.1.1 患者疾病及化療方案致FN的風險評估 《指南》[2]中僅將小細胞肺癌中，依托泊苷聯合卡鉑方案(EC)評估為具有發生FN的中度風險，同時指出，基于臨床證據不足的原因，并未能對小細胞肺癌的所有化療方案進行評估。雖然小細胞肺癌的IP方案缺乏相關評價，但該指南將非小細胞肺癌的IP方案化療評估為FN中度風險。同時通過查閱相關文獻發現，有Meta分析顯示，在小細胞肺癌患者中比較依托泊苷聯合順鉑(EP方案)與EC化療方案的毒性，發現EC方案的骨髓抑制風險大于EP[4]；還有研究比較了EP與IP方案在小細胞肺癌中的血液毒性，又證實了EP方案的骨髓抑制風險大于IP方案[5]。因此，可認為在小細胞肺癌患者中，相關化療方案引起骨髓抑制的風險：EC>EP>IP。且該患者順鉑為胸腔灌注化療，相較于靜脈給藥的方式其骨髓抑制風險進一步降低。因此，綜合患者的疾病狀況及化療方案，該患者FN的風險評估考慮為中輕度，是否需要預防使用G-CSF應結合患者自身危險因素進行整體評估。

2.1.2 患者發生FN的自身危險因素評估 根據《指南》[2]，發生FN的患者危險因素包括：患者年齡>65歲、既往放化療史、合并肝腎功能不良、中性粒細胞減少伴感染等。針對本例患者：①年齡67歲，是發生FN的主要風險因素之一[2]；②同時患者前一個周期化療后，即出現Ⅳ度骨髓抑制伴感染發熱，而本次化療的藥物和劑量均未做任何調整，增加了再次出現FN的風險[6]；③患者有40年的吸煙史，而研究顯示，吸煙嗜好者發生骨髓抑制的幾率和嚴重程度顯著高于不吸煙的患者，尤其在Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制時表現更為明顯[7]。根據以上情況，該患者自身情況存在發生FN的高風險因素。

綜上所述，基于患者的疾病情況、化療方案和自身危險因素，綜合判斷患者本次化療具有發生FN的高度風險，應預防性使用G-CSF。

2.2 患者預防使用G-CSF的時機 本例患者化療期共持續8 d，其中伊立替康在第1天和第8天分別靜脈給藥，而順鉑在第3天胸腔給藥。由于患者前一個周期出現了重度骨髓抑制，且臨床醫師認為化療藥物導致的粒細胞減少一般始于用藥后7 d左右，因此，為保證伊立替康第8天的用藥能順利進行，擬在化療期的第5～7天行預防性升白治療。但結合G-CSF的作用特點和《指南》推薦，臨床藥師并不認同該方案。

目前認為，和治療性使用G-CSF的機制不同，預防性使用G-CSF時，其作用具有“雙峰效應”，即前期刺激外周成熟的中性粒細胞釋放入血，后期刺激骨髓中的原始造血細胞增殖分化，生成更多的中性粒細胞[8]。如果在化療過程中應用G-CSF，經G-CSF刺激后增加的中性粒細胞很快會被化療藥物破壞，非但不能減輕化療藥物對骨髓造血功能的抑制，還會加重其對骨髓儲備功能的損傷，增加重度骨髓抑制的風險，故G-CSF只能在一個周期的化療藥物用藥完全結束后24～48 h以后才能應用[9-10]。且有研究顯示，在化療結束后24～48 h開始預防性升白治療，此時使用同等劑量的G-CSF，能產生更多的白細胞和中性粒細胞。這可能與化療后24～48 h骨髓祖細胞尚未受到化療藥物的抑制有關[11]。《指南》[2]也對預防性使用G-CSF的給藥時機做出明確說明：不推薦G-CSF與化療同時進行，預防性使用G-CSF應在化療結束后次日至3～4 d開始。

綜上所述，本例患者完成本周期第1～3天化療后，臨床藥師不建議醫生在化療間歇行預防性升白治療，以避免被G-CSF激活的骨髓造血功能被第8天使用的化療藥物殺傷，進一步損傷患者的骨髓造血功能。臨床藥師建議，在第8天化療前，對患者血常規進行監測：①若出現骨髓抑制，在采取防止繼發感染措施的同時，繼續監測患者血象變化，待患者WBC恢復后再進行最后1 d的化療，同時根據骨髓抑制的程度決定化療是否減量；②若未出現骨髓抑制，則直接完成原劑量化療；③無論是否出現骨髓抑制，本周期全部化療結束后24～48 h開始，按5 mcg/kg每日劑量給予患者G-CSF，并在預防性升白治療期間密切監測患者血象，直到ANC數量越過最低值，恢復到臨床標準所定的正常水平或接近正常水平。

3 總結

本例小細胞肺癌晚期患者，行第1周期IP方案化療后發生重度骨髓抑制。患者再次接受第2周期化療期間，臨床藥師通過充分評估該患者發生FN的風險等級，判斷患者具有預防性使用G-CSF的指征。同時，通過查閱指南和相關文獻，就患者的預防性升白治療時機向臨床醫師提出合理建議，并提供相應的藥學監護，避免患者骨髓功能受到進一步抑制。

本文結果表明，在臨床藥物治療中，患者發生相應不良反應的風險及治療評估需格外謹慎。除了應參考相關指南的推薦，更應結合患者的個體情況、治療方案的特殊性等進行具體分析，尤其應注意治療時機等細節。而當與臨床醫師的觀點發生沖突時，首先要了解醫師的觀點依據，在此基礎上，尋找更有循證意義的證據，才能使臨床藥師的藥學建議得到有效采納，從而達到促進合理用藥的目標。

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Analysis of prophylactic drug use for a small cell lung cancer patient with myelosuppression after chemotherapy

XU Su-ying1,DAI Zhu1,GUI Ling2*

(1.Department of Pharmacy,Hubei Cancer Hospital,Wuhan 430079,China;2.Department of Pharmacy,Tongji Hospital of Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430030,China)

Objective To discuss the indication and timing of prophylactic drug use for a small cell lung cancer patient with myelosuppression after chemotherapy.Methods Clinical pharmacist evaluated the risk of febrile neutropenia in the patient and suggested the timing of rational prophylactic G-CSF use,ensuring the safety of treatment.Results The patient was estimated to have the indications for prophylactic G-CSF,and the timing of rational prophylactic G-CSF use was 24～48 h after chemotherapy.Conclusion Clinical pharmacists participate in the treatment,provide pharmaceutical care for rational drug use,thus preventing the risk of furthur myelosuppression of the patient.

Chemotherapy;Myelosuppression;Prophylactic drug use;Recombinant human granulocyte colony stimulating factor

2016-07-07

1.湖北省腫瘤醫院藥學部，武漢 430079；2.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院藥學部，武漢 430030

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201610022