乳腺原發性粒細胞肉瘤的臨床病理學特征分析

王志敢　朱德茂　周華山　張　娜　龍　奕

作者單位:410004 長沙市中心醫院(王志敢，朱德茂，周華山，張　娜)；414400 汨羅市第二人民醫院(龍　奕)

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乳腺原發性粒細胞肉瘤的臨床病理學特征分析

王志敢朱德茂周華山張娜龍奕

作者單位:410004 長沙市中心醫院(王志敢，朱德茂，周華山，張娜)；414400 汨羅市第二人民醫院(龍奕)

【摘要】目的探討乳腺原發性粒細胞肉瘤的臨床病理學特征、免疫組化、鑒別診斷、治療和預后。方法回顧性分析1例乳腺粒細胞肉瘤的臨床病理資料。結果患者為育齡期女性，25歲，因懷孕期間偶然發現左側乳房無痛性腫塊而住院診治。組織學顯示，腫瘤由形態多樣的原始細胞組成，彌漫浸潤，其間夾雜幼稚嗜酸性粒細胞。瘤細胞中等大小，胞質粉染顆粒狀，胞核偏位，呈圓形或折疊核、腎形或不規則形，染色質纖細透亮、核仁不明顯，核分裂像易見。免疫組化：瘤細胞陽性表達MPO、CD34、CD117、CD15、CD99、CD56、TIA1和S100；部分表達LCA、CD45RO和PAX-5；Ki67增殖指數40%～60%；余抗體陰性。結論發生于乳腺的粒細胞肉瘤罕見，預后差。組織學上需與乳腺浸潤性小葉癌、非霍奇金淋巴瘤及其他小細胞性惡性腫瘤進行鑒別。

【關鍵詞】乳腺；粒細胞肉瘤；臨床病理；免疫組化；治療；預后

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:306～309)

粒細胞肉瘤(granulocytic sarcoma，GS)，又稱“綠色瘤”或髓系肉瘤，是一種罕見的由髓系來源的幼稚前體細胞形成的髓外局灶性實體腫瘤，為白血病的一種特殊類型[1-2]。其中包括局部孤立性GS(非白血病性GS)和白血病髓外浸潤GS(白血病性GS)。其腫塊可發生于髓外任何解剖部位，最常侵犯骨、骨膜、軟組織、皮膚和淋巴結[3]，少見于卵巢、宮頸及胃腸道[4]。發生于乳腺的粒細胞肉瘤非常少見，通過Medline檢索，自1970年始共收集文獻報道30余例。兒童和青年較為多見，發病無明顯性別差異。本文報道一例育齡期女性乳腺原發性粒細胞肉瘤患者，并結合相關文獻進行復習，探討乳腺粒細胞肉瘤的臨床病理學特征，診斷和鑒別診斷，治療與預后，旨在進一步提高對該腫瘤的認識。

1資料與方法

1.1　臨床資料

患者女性，25歲，產后2個月，因偶然發現左側乳房無痛性腫塊6個月，于2014年4月24日收住我院普外科。體格檢查： 雙乳不對稱，乳頭稍凹陷、無溢液，未見紅腫及“橘皮征”及“酒窩征”。 左乳增大，其下象限可捫及一8.0 cm×6.0 cm大小腫塊，質硬，活動度差，邊界不清，與周圍組織粘連，無壓痛；右乳未捫及腫塊。雙側腋窩及鎖骨上未捫及腫大淋巴結。乳腺B超顯示：① 雙乳小葉增生；② 左乳低回聲塊影性質待定?入院診斷：① 左乳腫塊：乳汁淤積癥？漿細胞性乳腺炎？乳腺癌？② 雙乳小葉增生。生化指標、凝血常規檢查正常；血常規白細胞 9.99×109/L；嗜中性粒細胞 6.85×109/L，未見幼稚造血細胞；腹部影像學檢查未見異常。因手術指征明確，外科于2014年4月25日在局麻下行左乳腫塊微創旋切活檢術，術中冰凍快速病理檢查報告為小細胞性惡性腫瘤，待常規石蠟切片及免疫組化進一步診斷。根據常規病檢光鏡下形態及一線免疫組化標記結果，考慮為粒細胞肉瘤。于2014年5月9日全麻下行左乳房全切+皮瓣成形術，術后給予止血、補液等對癥支持治療，行髂前上棘骨髓穿刺未見異型幼稚造血細胞。

1.2　方法與試劑

冰余組織及左乳房全切標本均經10%中性福爾馬林液固定，石蠟包埋，4 μm厚度連續切片，分別行常規HE染色及免疫組化染色，由兩位高級職稱病理醫師分別閱片后診斷。免疫組化采用Envision兩步法，DAB顯色，以PBS代替一抗作為空白對照，所用抗體包括CK-Pan、CK5、P63、MPO、CD34、CD117、CD15、CD99、CD56、TIA1、S100、LCA、CD45RO、PAX-5、Ki67、CD20、CD79a、CD3、CD68、CD1a及TdT等，Envision試劑盒購自太陽生物技術開發有限公司。

1.3　結果判斷

根據陽性細胞的百分率，半定量評價各抗體的表達水平：無陽性細胞為(-)，陽性細胞數≤10%為(+)，10%～50%為(++)，>50%為(+++)。陽性細胞定位參考各抗體說明書。

2結果

2.1　巨檢

術中冰凍送檢組織多條，直徑約1.0 cm，灰白灰綠色，質軟-中等。左乳房全切術標本：乳房大小17.5 cm×14.5 cm×5.5 cm，附梭形皮瓣，大小10.5 cm×8.5 cm，距乳頭3.0 cm見一點狀瘢痕(術中微創旋切后改變)，乳頭直徑1.0 cm，高出皮面0.5 cm，稍凹陷，距乳頭4.5 cm處皮膚稍隆起，切面乳房內見一腫塊，8.0 cm×8.0 cm×5.0 cm大小，邊界尚清，無包膜，灰白灰綠色，局灶灰黃色，質地中等，腋窩脂肪組織中未捫及腫大淋巴結。

2.2　鏡檢

冰余固定組織：纖維硬化間質內見小至中等大的幼稚髓系細胞彌漫或灶性分布，并伴有少量腫瘤性凝固性壞死，未見乳腺腺泡及導管上皮。瘤細胞形態多樣，其胞質粉染顆粒狀，胞核偏位，呈圓形或有折疊，桿狀或腎形，染色質點彩狀，可見一定核分裂像，瘤細胞之間夾雜少量幼稚嗜酸性粒細胞。左乳房全切術標本制片：中低倍鏡下，可見腫瘤組織與正常乳腺組織之間分界清楚，無包膜。髓系肉瘤細胞彌漫性分布，浸潤脂肪小葉間隔，其間散布中幼嗜酸性粒細胞，間質富于血管。腫瘤內可見殘留乳腺腺泡及導管上皮，乳腺小葉內間質中見腫瘤細胞侵犯，未形成淋巴上皮病變；一處腫瘤細胞侵犯并包繞神經束及小汗腺，并浸潤皮膚真皮膠原纖維組織，局部可見腫瘤性凝固性壞死。腫瘤邊緣可見瘤細胞在纖維間質內呈索狀、單行列兵樣排列。高倍鏡下腫瘤細胞核呈圓形、腎形或不規則形，染色質纖細透亮、核仁不明顯，核分裂像易見。

2.3　免疫組化結果

粒細胞肉瘤細胞彌漫性強陽性表達MPO，同時陽性表達CD34、CD117、CD15、CD99、CD56、TIA1、S100；部分表達LCA、CD45RO和PAX-5；Ki67增殖指數40%～60%；腫瘤細胞不表達CK-Pan、CK7、CD10、Bcl-6、CD20、CD79α、CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD30、CD68、CD1a及TdT。

2.4　病理診斷結果

(左乳房)粒細胞肉瘤，大小8.0 cm×8.0 cm×5.0 cm，伴有局灶腫瘤性凝固性壞死。基底切緣脂肪組織有少量可疑肉瘤細胞浸潤，皮膚、乳頭及各切緣組織未見腫瘤侵犯。

2.5　治療及隨訪結果

患者術后未行放、化療。電話隨訪患者本人8個月，行血常規檢查結果正常,復查B超乳腺部位無復發，肝脾不大，全身淺表淋巴結未見腫大，患者一般情況良好。

3討論

粒細胞肉瘤是由成熟或未成熟髓樣細胞構成，其特點是在骨或髓外局部由于大量腫瘤細胞浸潤出現實質性瘤塊，其切面因富含髓過氧化酶(MPO)往往呈綠色，故亦稱之為“綠色瘤”。過去，髓系肉瘤根據原始細胞的成熟程度分為3個亞型：原始細胞型、不成熟型和分化型[5-6]。髓系肉瘤不是白血病的一種類型，而是AML的一種表現。就像骨髓AML一樣，應盡一切努力對髓系肉瘤細胞的遺傳學和免疫表型進行分析。發生于乳腺的GS非常少見，檢索國內外文獻報道30余例[7]。乳腺的GS大多伴發急性粒細胞白血病，亦可發生于慢性粒細胞白血病急變前期或骨髓增生異常綜合征轉化期，少數乳腺孤立性GS可先于髓系腫瘤發生，長期隨訪結果顯示甚至不累及骨髓。文獻報道，乳腺GS年齡發生于16～72歲，平均年齡38.4歲。患者大多為偶然發現乳腺無痛性腫塊，最初無乳頭溢液和乳頭凹陷等相關的臨床癥狀[8]。發病時缺乏白血病證據的乳腺孤立性粒細胞肉瘤更加罕見，復習文獻連同本文報道的僅有16例。郭慶等[7]報道的3例均為育齡期女性，與本文報道類同，提示該瘤好發于此年齡段。

3.1　診斷

GS患者發病時可無癥狀，僅在體檢時偶然發現；伴或不伴AML。病理檢查可確診。

3.1.1巨檢新鮮腫瘤切面大部分呈淺綠色，深淺顏色隨腫瘤組織所含MPO的多少而異，1/3的GS因含MPO量少而不顯綠色，本例腫瘤切面呈淺綠、灰綠色，具有典型“綠色瘤”的外觀。

3.1.2鏡檢髓系肉瘤的原始細胞常表現為成片的單個核細胞，在淋巴結則出現在濾泡間區。原始細胞核呈圓形至折疊核、桿狀或呈腎形，染色質纖細，點彩狀[9]。原始細胞可混雜有成熟粒細胞、紅系前體細胞或巨核細胞，這些都提示不成熟細胞群屬于髓系。粒細胞分化現象和中幼階段嗜酸性粒細胞的存在是GS的特征性病理改變[7]部分腫瘤細胞之間有纖細的纖維性組織穿插也是其特點之一。

3.1.3免疫組化在髓細胞相關標記中，MPO高度敏感和特異，被認為是識別GS最有幫助的標記物；其他常表達的標記有CD43、溶菌酶和CD68，但系別特異性差；CD68是髓細胞原始溶酶體顆粒的重要成分，是髓細胞敏感的標記物，尤其在分化不成熟的髓細胞中陽性而淋巴細胞為陰性；氯醋酸酯酶對髓系增生性疾病的診斷及鑒別診斷也有一定的輔助作用。大約一半病例表達CD34，而CD117的表達更常見。當發現起源未定的未分化小細胞腫瘤CD43陽性，而其余T細胞和B細胞相關抗原表達陰性時，應考慮到GS，再加標MPO、CD117及氯醋酸酯酶，如陽性即可確診。本例MPO、CD34、D117、CD15均陽性，支持髓系肉瘤。Ki67陽性率40%～60%，提示有較高的核分裂活性。

3.2　鑒別診斷

乳腺GS的鏡下形態很容易和如下惡性腫瘤混淆，極易造成誤診。①乳腺浸潤性小葉癌：兩者均可形成單行列兵樣或靶環狀排列，浸潤性小葉癌大體灰白色，無綠色；鏡下瘤細胞核小較深染，并可見小葉原位癌，有時可見印戒樣細胞，癌細胞CK、CK7陽性，常ER、PR陽性，MPO陰性。②非霍奇金惡性淋巴瘤：乳腺GS要與以下4種類型淋巴瘤鑒別：粘膜相關淋巴組織淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤和淋巴母細胞性淋巴瘤。淋巴瘤表達LCA及相應的B或T細胞標記，而MPO陰性，結合每種淋巴瘤的特有的臨床病理特征可鑒別。③其他小細胞性惡性腫如PNET/EWS、小細胞癌、惡性黑色素瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤等，均需要結合相應的病理形態特征和免疫組化予以鑒別。

3.3　發病機制

本病病因和發病機制不明。GS的發病機制可能與白血病一致，在兒童的發病頻率可能與t(8；21)、inv(16)和11q23易位的亞型有關，因為這些AML在年輕患者中相對較為常見[10]。

3.4　治療與預后

現公認的治療方法是聯合化療、手術切除、放療和骨髓移植的全身綜合治療。根據患者的不同情況采取個體化治療，高強度的化療。盡管放療對部分腫瘤具有很大的敏感性，但是并不能延緩原發性GS向AML的轉化和改善預后，說明原發性GS是1種全身性疾病，需要進行全身治療。Takeda等[10]報道如果未接受正規治療，幾乎50%以上的非白血病性GS患者都會發展為AML，時間為5.4～22個月，極少數患者可不轉化為白血病。對于孤立性GS也要采用全身系統化療，有報道呈若局部孤立性GS不予治療幾乎都會進展為AML。如果采用與治療AML相同的方案(蒽環類聯合Ara-C)者將會獲得較長的生存期，并會延緩GS白血病的發生[7]。外科手術的療效仍有爭議。

GS的預后差。李吉滿[11]曾報道，孤立性髓系肉瘤患者的生存時間較骨髓疾病相關性GS長，GS患者的平均生存時間是2.5～22個月。Breccia等[12]觀察，孤立性GS從診斷到發現髓內髓系疾病為2～44個月，平均5個月。有報道GS診斷到發現髓內髓系疾病的最長間隔為9年[13]，因此有必要對GS患者進行長期隨訪，注意監測骨髓像和血像，必要時多部位骨髓穿刺。早期確診和早期全身的系統化療是提高生存率的關鍵。本例患者外周血和骨髓穿刺均未發現異型幼稚造血細胞，符合乳腺原發孤立性GS，左側乳房全切術后未進行局部放療、系統化療或異基因造血干細胞移植。電話隨訪患者8個月，復查乳腺B超無復發，一般情況良好，病情無進展，目前仍在隨訪中。

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(編輯：吳小紅)

Clinicopathological Features of Primary Granulocytic Sarcoma of Breast

WANGZhigan,ZHUDemao,ZHOUHuashan,etal.ChangshaCentralHospital,Changsha,410004

【Abstract】ObjectiveTo study the clinicopathological features,immunophenotypes,differential diagnosis,therapy and prognosis of primary granulocytic sarcoma of breast.MethodsThe clinicopathological data of 1 case was retrospectively analyzed.ResultsThe patient was a woman of reproductive age,25 years old,who presented with painless lumps in left breast by accident and was hospitalized.Histology showed that the tumor comprised multiple-shaped primordial cells,and medium-sized tumor cells infiltrate troma diffusely.Childish eosinophils can be seen among them.The tumor cell’s cytoplasm was pink and granular,and nuclei was offset,folding,kidney-shaped or irregular.The chromatin was fine and clear,and lack nucleoli.The nuclear mitosis was found easily.Immunohistochemically,tumor cells were positive for MPO,CD34,CD117,CD15,CD99,CD56,TIA1 and S100 protein.Partly positive for LCA,CD45RO and PAX-5,and Ki-67 index range from 40% to 60%.Other antibodies were negative.ConclusionGranulocytic sarcoma of breast is a rare tumor with poor prognosis.Histologically,it should be distinguished from lobular carcinoma of breast,non-Hodgkin’s lymphoma and other malignent small cell tumors.

【Key words】Breast;Granulocytic sarcoma;Clinicopathology;Immunohistochemistry;Therapy;Prognosis

(收稿日期2015-03-24修回日期 2015-09-22)

中圖分類號：R737.9

文獻標識碼：A

文章編號：1001-5930(2016)02-0306-04

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.02.040