他汀應用于心房顫動防治的研究進展

汪永生　張曉紅

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他汀應用于心房顫動防治的研究進展

汪永生張曉紅

230061 安徽 合肥，合肥市第一人民醫院心血管內科

[摘要]心房顫動(atrial fibrillation，AF)是最常見的公共健康問題，研究顯示炎癥和心肌細胞氧化應激參與心房的結構重構和電重構，進而成為AF的潛在發病機制。他汀類藥物是3-羥甲基-3-戊二單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，除降脂外，兼有抗炎、抗氧化應激作用。他汀通過抗炎、抗氧化應激改善心房重構來降低AF的發病率。但是，在臨床實踐中，他汀的抗心律失常屬性并未得到完全闡明，有關他汀在AF一級及二級預防中的結論備受爭議。

[關鍵詞]心房顫動；他汀；炎癥；氧化應激[中圖分類號]R541.75

[文獻標志碼]A

[文章編號]2095-9354(2016)03-0217-05

心房顫動(atrial fibrillation，AF)是臨床上最常見的持續性心律失常。隨著人口老齡化進程的加快、高血壓病例的不斷增加和諸如心肌梗死等急性心血管事件存活率的改善，AF發病率亦在不斷升高。由于AF易并發血栓栓塞，同時也是心力衰竭惡化的常見誘因，使此類患者臨床死亡及致殘發生率增高，這加重了社會醫療衛生經濟負擔。研究表明，炎癥反應和氧化應激在AF的觸發和維持中發揮著重要作用，干預這一環節可能成為AF治療的潛在機制。此外，對炎癥反應和氧化應激對AF發病機制影響的深入探討可能使栓塞并發癥的預測評分得到優化，進而為AF的抗栓治療提供靶標。他汀類藥物是3-羥甲基-3-戊二單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，除具有降脂作用外，其抗炎、抗氧化應激及抗細胞增殖等多效性可能成為AF的上游治療策略之一。然而，從現有的研究數據來看，有關他汀在AF治療中的結論仍存爭議，部分結論甚至是相悖的。本文旨在對他汀在AF防治中的研究現狀作一綜述。

1他汀的抗炎、抗氧化作用

他汀是HMG-CoA還原酶抑制劑，HMG-CoA是甲羥戊酸代謝途徑中的關鍵限速酶。甲羥戊酸是膽固醇生物合成和類異戊二烯產生的必需底物，其中類異戊二烯參與小分子三磷酸鳥苷環化酶(scGTP)介導的信號轉導的活化。他汀干預后可以使異戊烯化作用弱化，并降低已經在細胞膜上形成并達到效應濃度的scGTP的聚合，這一效應阻斷了鳥苷酸-核苷酸交換子和GTP間的相互作用，由此弱化了由生長因子和其受體結合后所介導的信號傳導，這是他汀發揮廣譜抗炎效應的潛在分子機制[1]。研究發現，他汀通過活化磷脂酶A2-環氧化酶途徑來增加舒血管因子和具有抗炎活性的前列環素的生物合成，同時通過下調縮血管因子和致血栓形成前列腺素的表達來發揮抗炎作用。從氧化應激信號轉導通路來看，他汀依賴不同的細胞內信號轉導通路增強NSO3、sirtuin-1和過氧化氫酶等信號轉導因子的表達及活性，從而發揮抗氧化作用。例如：他汀干預后會使細胞內的信號轉導因子PI3K/Akt和AMP被活化，進而激活蛋白激酶信號通路，抑制小G-蛋白依賴的Rho的乙酰化和其下游Rho相關的蛋白激酶的活性，使小窩蛋白-1的表達下調，而小窩蛋白-1是氧化應激反應時的效應蛋白之一[1]。此外，Pinho-Gomes等[2]發現他汀通過增加細胞內四氫葉酸(BH4)的生物利用度并下調胞內ADMA水平和精氨酸酶的表達來增強eNOS的生物活性。活化的eNOS使NO生成增多，而NO能抑制由白細胞-內皮相互作用的黏附分子過表達。這一作用可以保護心肌細胞中線粒體膜對氧化應激的反應。

2他汀改善心房結構重構和電重構

對AF動物模型的心房組織進行活檢時可以發現中性粒細胞浸潤、心肌細胞凋亡以及心肌細胞纖維化，提示炎癥參與心房結構重構；預先給予他汀干預后可以發現他汀通過下調基質金屬蛋白酶的活性來降低中性粒細胞介導的炎癥反應，進而改善心房基質重構[2]。Kumagai等[3]在研究炎癥與AF的相關性時構建了無菌性心包炎犬模型，術前1周給予試驗組阿托伐他汀2 mg/(kg·d)，測定術前及術后2 d的血漿C反應蛋白(CRP)水平、誘發AF的持續時間、心房有效不應期及房內傳導時間。結果顯示，術前各項指標在兩組間沒有明顯差異，而術后第2天，試驗組CRP水平降低(P<0.000 1)、AF持續時間縮短(P<0.000 1)、心房有效不應期明顯延長(P<0.01)及房內傳導時間縮短(P<0.01)，這表明阿托伐他汀能通過抑制炎癥反應來改善心房的電重構，進而防止AF的發生。同樣，炎癥觸發的氧化應激活化無論在心房結構重構還是電重構中都發揮重要的作用。Wagner等[4]研究發現，在快速心房起搏的犬動物模型中活性氧(ROS)介導氧化應激所致的心肌細胞內的Ca2+和Na+的紊亂可能會誘導心肌細胞電活動不穩定。同時ROS介導的氧化應激使線粒體內活性氧釋放并阻斷ATP的產生，結果導致肌漿網膜上ATP依賴的KATP通道被活化而影響動作電位，表現為動作電位時程縮短和電傳導減慢，進而導致心房的電重構。此外，研究進一步發現氧化應激對心房重構的誘導表現為對心肌細胞中鏈接蛋白40(Cx40)和鏈接蛋白43(Cx43)進行氧化修飾，進而擾亂心房心肌細胞間的縫隙鏈接[5]。心肌細胞間縫隙鏈接被破壞使心房肌細胞的電傳導性和不應期發生紊亂，而電傳導性和不應期的改變是持續性房顫微折返環形成的關鍵決定因子。在實驗前兩周對上述動物模型給予他汀干預，與對照組相比，實驗組在快速心房起搏時ROS的滴度小于對照組，同時氧化修飾的鏈接蛋白濃度亦小于對照組；而對照組AF發生率高于實驗組，提示他汀可能通過下調ROS介導氧化應激來改善心房的電重構，降低了AF的發生率。在動物實驗中，我們可以發現他汀通過下調炎癥反應與氧化應激來改善心房基質重構和電重構，從而發揮預防AF發作的作用，那么，在人群中他汀是否有類似的效應呢？無論是回顧性病例對照研究還是大規模前瞻性研究，都證實包括CRP在內的諸如IL-6、IL-8、IL-1b和TNF-a等炎癥因子與AF的發生密切相關，提示此類炎癥因子是AF患者體內炎癥反應及氧化應激的生物標志物，降低這些生物標志物的水平可能是治療AF的潛在機制[2]。Dernellis等[6]給予陣發性AF患者阿托伐他汀治療，測定血漿CRP水平，發現治療組濃度明顯降低，并且治療組陣發性房顫患者成功轉復率高于對照組(65%vs. 10%)，發生率也明顯降低(P<0.001)。Ji等[7]在術前7 d開始對擬行冠狀動脈搭橋術的患者給予阿托伐他汀(20 mg/d)治療，觀察術后AF發生率、CRP高峰濃度和主要負性心血管事件的發生率，結果發現阿托伐他汀能明顯降低術后AF發生率(14%vs. 34%，P=0.009)和CRP高峰濃度[(126.5±22.3)mg/Lvs. (145.2 ±31.6)mg/L，P<0.000 1]，這表明他汀可能通過下調患者體內炎癥反應來降低AF的發生率。

3他汀與AF防治

無論是動物實驗還是臨床試驗中的證據，都表明他汀可能從抗炎和抗氧化應激的角度在AF的上游治療中發揮作用。大量觀察性研究、少量臨床試驗和相關的Meta分析對他汀在不同臨床環境和人群中的療效進行了評估，但有些結論至今仍未達成共識，尤其是他汀在AF的一級和二級預防中的療效仍存在分歧。

3.1他汀與AF的一級預防

對冠心病患者來說，他汀治療可能會起到預防AF發作的作用。來自法國的有關STEMI和NSTEMI注冊研究數據顯示，對所有住院治療的急性心肌梗死患者進行觀察研究發現，他汀治療可以顯著降低急性AF的患病風險(OR=0.64，95%CI：0.45～0.92，P=0.017)。亞組分析發現，他汀的這一療效呈劑量-反應依賴性特點，強化他汀治療在降低AF發病風險中的療效比常規劑量治療更為顯著[8]。同樣，根據Meta分析的數據也能得到類似結論，該研究對6項臨床試驗進行Meta分析，超過160 000例急性冠脈綜合征患者入組，其中有4項研究以新發AF作為觀察終點，而另2項研究入組的病例基線即AF，結果顯示他汀使AF總發病風險降低35%(95%CI：0.55～0.77，P<0.000 1)，尤其在新發AF預防上獲益最為顯著(RR=0.59，95%CI：0.48～0.73)[9]。然而，他汀對非冠心病人群AF的一級預防的有關結論存在爭議。來自中國臺灣的一項大規模流行病學調查研究[10]顯示，對年齡>65歲的陣發性AF患者給予他汀治療并隨訪9年，結果發現，對于CHADS2評分>2分的患者來說，他汀治療后AF發病風險的降低最為顯著(校正HR=0.69，95%CI：0.57～0.85，P<0.001)。但Meta分析(9項他汀治療AF的隨機、對照、臨床研究，60 000例患者)的數據與該研究結論相悖，他汀治療組與對照組相比，AF發生率的差異無統計學意義(OR=1.00，95%CI：0.86～1.15，P=0.95)[11]。最后，一項納入與他汀相關的所有大規模臨床試驗在內的Meta分析的數據并未顯示出他汀治療可以降低AF的發病風險(RR=0.95，95%CI：0.88～1.03，P=0.99)；其中有7項臨床試驗是關于強化他汀對比常規劑量治療的長期臨床研究，也未能顯示出他汀能降低AF的發病風險(RR=1.00，95%CI：0.91～1.12，P=0.99)[12]。

3.2射頻消融和心臟復律后的AF復發

基于導管消融術后炎癥反應狀態可能使AF復發率升高的這一假設，在一項前瞻、雙盲、隨機、安慰劑對照的臨床試驗中，125例行導管射頻消融術后的AF患者隨機被分至80 mg阿托伐他汀治療組和安慰劑組中，并隨訪三個月[13]。結果顯示，在導管射頻消融術后有癥狀的AF復發率在兩組間并沒有顯著的差異(阿托伐他汀：5.0%vs. 安慰劑：6.5%，P=0.75)，提示強化他汀治療并不能預防導管射頻消融后AF的復發。然而，對于電復律成功的持續性AF患者給予他汀治療有減少AF復發的趨勢。在一項納入6項臨床試驗的Meta分析[14]中，在成功電復律后給予他汀治療能顯著減少AF的復發(OR=0.662，95%CI：0.45～0.96，P=0.03)。雖然上述結論有潛在的臨床價值，但該Meta分析所篩選的臨床研究多為小樣本、低質量的研究，同時他汀的劑量及類型的選擇存在異質性，故在實際的臨床工作中該結論可能面臨巨大的挑戰。但是，Yan等[15]最近發表的Meta分析結果表明，與安慰劑對比，他汀治療能顯著降低電復律后AF復發率(RR=0.76，95%CI：0.63～0.92；P=0.004)，尤其是在年齡<65歲的患者中更為顯著(RR=0.58，P=0.000 5)；此外，在2～3個月的隨訪中發現他汀在預防電復律后AF復發獲益上仍是顯著的(RR=0.63，P=0.03)并持續至6～12個月(RR=0.82，P=0.05)。Cho等[16]進一步研究發現，對于持續性AF行電復律治療的患者來說，他汀治療以劑量和時間依賴為特點降低AF復發風險。從新近發表的Meta分析來看，其結論肯定了他汀在AF電復律后二級預防中的療效。

3.3心力衰竭中的AF

AF是心力衰竭患者最常見的并發癥，AF的心室率增快是慢性心力衰竭急性加重或惡化的常見誘因。研究顯示，ACEI或ARB類藥物在改善心力衰竭患者心臟重構的同時亦能顯著降低AF發病風險，那么，他汀治療在心衰患者中能否同樣獲益呢？GISSI-HF試驗[17]是隨機、雙盲和安慰劑對照的臨床研究，對入組的3 690例心衰患者給予瑞舒伐他汀治療；與安慰劑相比，雖然在校正混雜因素后兩組之間的差異有統計學意義(P=0.038)，但是瑞舒伐他汀治療只是輕度降低了AF的發病率(瑞舒伐他汀：13.9%vs. 安慰劑：16.0%)。此外，在GISSI-HF研究的亞組分析中發現，早發的AF家族史是心力衰竭患者AF易感性增加的重要危險因素，但是，瑞舒伐他汀并不能預防此類患者發生AF。這表明他汀在心力衰竭患者中有預防AF發生的可能性。但是，該研究未能將AF的發生率作為研究的一級終點來處理，結論不具說服力，未來仍需通過以AF作為研究終點的大規模臨床試驗來進一步驗證。

3.4心臟外科手術后的AF

外科手術后發作的AF是圍手術期最常見的心律失常并發癥，AF在心臟外科術后的發生率接近40%。由于術后AF與心力衰竭、卒中、栓塞等心血管不良事件相關，使住院時間延長并使總的住院死亡率升高，因而對行心臟外科手術的患者需積極預防AF的發病來改善預后。大量觀察性臨床試驗數據顯示，對擬行心臟外科手術或大血管手術的患者在術前或圍手術期給予他汀治療能降低AF的發生率并改善預后。Zheng等[18]納入12項有關冠狀動脈旁路移植術(CABG)的RCT研究進行Meta分析，與安慰劑對比，術前給予他汀治療能顯著降低CABG術后AF的發生率(OR=0.50，95%CI：0.35～0.73，P=0.000 4)，該顯著差異不受患者基線資料變異的影響，亞組分析進一步發現他汀能減少CABG術后的平均住院日。隨后發表的Meta分析[19-20]納入了更多的臨床試驗和病例，無論是術前的他汀短期治療還是術后的長期維持治療，他汀干預后心臟外科術后的AF發病率降低約17%(OR=0.41，95%CI：0.31～0.54，P<0.000 01)，AF的患病風險下降約50%(RR=0.50，95%CI：0.41～0.61，P<0.000 01)。此外，亞組分析發現，與接受心臟瓣膜置換術的患者相比，他汀在CABG患者中獲益更為顯著。上述研究結果表明，對行心臟外科手術的患者在圍手術期給予他汀治療可以降低術后AF的發病風險。

4結論與展望

總之，他汀應用于AF防治的臨床療效仍備受爭論，但是它在預防心臟外科術后AF發病上的獲益是顯著的，因此，2014 AHA/ACC/HRS美國心房顫動患者管理指南[21]中對他汀在冠狀動脈旁路移植術后預防新發AF作了Ⅱb(A)類推薦。當評估他汀在AF電復律后二級預防上的療效時，盡管在某些條件下他汀預防AF療效欠佳，但在校正相關混雜因素后仍是有統計學意義的；但是無論校正與否，他汀對導管消融后的AF二級預防是無效的。此外，研究者對他汀在AF一級預防上的療效存在分歧，特別是新近的證據顯示他汀治療并不能降低非冠心病患者AF的發病率。到目前為止，還沒有證據支持因為他汀的抗心律失常作用使得臨床醫師將他汀類藥物作為AF一級預防的單獨用藥。在未來，需要大規模的隨機、雙盲、對照的臨床試驗來闡明至今尚未解決的問題，特別是針對那些在他汀的干預下在AF一級或二級預防上獲益的人群開展相關研究。

參 考 文 獻

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(本文編輯：李政萍)

作者簡介：汪永生，主治醫師，主要從事心律失常的臨床研究，E-mail：drysmin@126.com

DOI:10.13308/j.issn.2095-9354.2016.03.015

(收稿日期：2016-04-13)

Advances of research on statin’s application in atrial fibrillation control

WangYong-sheng,ZhangXiao-hong

(Department of Cardiology, the First People’s Hospital of Hefei, Hefei Anhui 230061, China)

[Abstract]Atrial fibrillation(AF) is the most common public health problem. It has been revealed by research that inflammation and oxidative stress of cardiac muscle cell involve in the structural and electrical remodeling of atrium, which becomes the underlying pathogenesis of AF furtherly. Statins is a kind of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitor. Besides the efficacy of lipid-lowering, statin drugs are also anti-inflammatory and anti-oxidative-stress, which improves the remodeling of atrium and thus reduces the incidence of AF. However, the anti-arrhythmic property of statin has not been completely illuminated in clinical practice. Conclusions about its application in the primary or secondary prevention of AF remain controversial.

[Key words]atrial fibrillation; statin; inflammation; oxidative stress