三陰性乳腺癌最新研究進展

王少軍，蘇烏云

內蒙古醫科大學附屬醫院腫瘤內科，內蒙古呼和浩特 010050

三陰性乳腺癌最新研究進展

王少軍，蘇烏云

內蒙古醫科大學附屬醫院腫瘤內科，內蒙古呼和浩特 010050

目的 通過對三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer,TNBC）疾病概況及治療情況的綜述以展望TNBC的未來。方法通過PubMed及中國知網全文數據庫以“三陰性乳腺癌”為主題檢索2007—2016年的相關文獻，在納入標準“TNBC疾病概況”“TNBC治療情況”的前提下最后選擇33篇文獻。 結果 通過TNBC的組織學分類和分子學分類，證實TNBC是由許多不同的亞型組成。TNBC有很大的分子和臨床異質性甚至體現在免疫微環境中。TNBC目前治療需要集內科治療、外科治療和免疫治療為一體的綜合治療。預計可能的根治方法是免疫治療和靶向治療。 結論 隨著對TNBC疾病及治療的不斷研究，TNBC的診治將進入更為精準的時代。

三陰性乳腺癌；臨床試驗；文獻綜述

目前女性惡性腫瘤發病率最高的是乳腺癌,全球癌癥統計顯示：每年新發病例約167.1萬例、每年死亡病例約52.2萬例。乳腺癌的發病率在發達國家相比發展中國家較高，而乳腺癌增長率在發達國家相比發展中國家較低。這可能是因為國家的醫療服務及民眾的醫療意識所導致的差異。乳腺癌也是中國女性最常見的惡性腫瘤，年齡標準化率為每10萬人21.6例[1]。既往研究顯示乳腺癌存在很高的臨床和分子異質性。乳腺癌根據免疫組化指標：雌激素受體（estrogen receptor,ER）、孕激素受體（progesterone receptor,PR）和人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor,HER-2）將其分為不同亞型：基底細胞樣型,富含HER2亞型，luminalA和B型和正常乳腺樣型[2]。基底細胞樣型是因為腫瘤細胞表達有正常基底細胞的基因特征,如KRT05、KRT14和KRT17(這些基因分別表達成細胞角蛋白05、14和17),和EGFR，基底細胞樣型占乳腺癌的14%～20%，通過免疫組化顯示其以TNBC為主[3]。TNBC是指沒有ER、PR表達和HER2分子靶點的乳腺癌亞型[3]。TNBC的診斷依靠精準得評估ER、PR和HER2，這是極其重要的對于乳腺癌病人來說。如果評估出現差錯會使病人失去內分泌治療和HER2靶向治療的可能。目前將ER、PR表達量＜1%定為表達陰性[4]。ER、PR的表達水平通過免疫組織化學測定，HER2通過免疫組織化學和熒光原位雜交測定。因為TNBC自身特殊的臨床及分子特性，現已成為乳腺癌治療最為棘手的亞型之一。

1 TNBC的概況進展

1.1 TNBC組織學分類

TNBC中95%是浸潤性導管癌及1%～2%是浸潤性小葉癌，這一類別不同于其他類別其無組織學特征和特性[5]。其中＜1%的是髓樣癌（包括典型的和非典型髓樣癌）,其特征是高的淋巴漿細胞性浸潤和好的臨床預后結果。還有＜1%的是腺樣囊性癌，其特征是存在染色體易位t(6：9) (q22-23：p23-24)繼而產生特殊的MYB-NFIB融合基因[6]。還有＜1%的是化生性癌、分泌型癌和大汗腺癌。化生性癌和腺樣囊性癌都侵襲性低僅能局部復發。

1.2 TNBC分子學分類

Lehmann等通過基因表達譜將TNBC進行分子學分類，包括基底細胞樣 1/2型(basal-like1/2,BL1/2）、免疫調節型 （immunomodulatory，IM）、間充質干細胞樣型（mesenchymal stem-like，MSL）、間質型（mesenchymal，M）和管腔雄激素受體型（luminal androgen receptor，LAR），且發現各種亞型相關表達基因及相應臨床意義，這能為探索TNBC有效的分子靶點提供依據[7]。部分TNBC分子學分類和組織學分類密切相關:其中IM和髓樣癌,LAR和大汗腺癌，MSL、M和化生性癌。

1.3 TNBC在乳腺癌中

統計顯示超過90%的基底細胞樣型乳腺癌是TNBC，相反TNBC中55%～81%的是基底細胞樣型乳腺癌。基底細胞樣型TNBC較非基底細胞樣型TNBC的異質性及異型性更顯著[8]。TNBC在乳腺癌亞型中的比例：80.6%的TNBC是基底細胞樣型乳腺癌，10.2%的 TNBC是富含HER2亞型乳腺癌,4.7%的TNBC是正常乳腺樣型乳腺癌，3.5%、1.1%的TNBC是luminal B和luminal A型乳腺癌。TNBC亞型占乳腺癌亞型比例：除了MSL和LAR，大多數TNBC亞型歸入基底細胞樣型乳腺癌中：99%、95%的BL1、BL2，84%的IM和97%的M，而50%的MSL歸入基底細胞樣型乳腺癌中,28%的MSL歸入正常乳腺樣型乳腺癌中，14%的MSL歸入luminal B型乳腺癌中。最后LAR主要歸入富含HER2亞型乳腺癌(74%)或luminal B型乳腺癌(14%)中[9]。這種TNBC各種亞型的分層歸類對于指導TNBC的個體化治療提供理論依據。

1.4 TNBC的臨床特征

TNBC約占乳腺癌比例的12%～17%，絕經前的年輕女性多見，乳腺癌易感基因1/2（breast cancer susceptibility gene 1,BRCA1/2）突變患者更易發病。TNBC發病存在種族差異：非裔美國女性和非洲女性發病率高達50%，普通亞洲女性與白人女性發病率不高；國內初步研究顯示TNBC的發病率在漢族和維族、壯族等民族之間也有差異，當然有待進一步的大樣本和多民族的統計驗證。TNBC臨床表現上較其它亞型組織體積大且更具侵襲性導致預后較差。TNBC患者1-3年內復發轉移風險高,其中內臟轉移率高而骨轉移率相對較低[10]。一項轉化試驗發現TNBC原發灶和轉移灶之間內在亞型及復發風險的一致性[11]。TNBC中腫瘤浸潤淋巴細胞高的患者會有低的疾病復發風險和高的化學治療獲益[12]。

1.5 TNBC的異常基因

在TNBC最常見的基因突變中,只有TP53基因屬于高頻突變，突變頻率約為60%～70%。而且基底細胞亞型TNBC較非基底細胞型TNBC突變更為常見。PIK3CA是下一個最常見的突變基因，突變頻率約為10%,其在LAR中突變頻率更高(46.2%)比TNBC其它亞型(平均4.5%)[13]。其它基因突變發生頻率很低(＜5%),有些是有病理意義的例如：BRCA1/2，有些是臨床治療靶點例如：BRAFV600E。除了基因突變的異常TNBC中還存在頻率約1-40%的基因缺失或擴增。有臨床意義的基因缺失PTEN或INPP4B、基因擴增如EGFR或PIK3CA，此外 KRAS,BRAF,KIT，MET擴增或缺失的臨床意義有待證實。多個基因異常會在不同水平影響相同的信號通路,這會引起如PI3K/AKT通路頻繁的激活,因此只針對PIK3CA基因的藥物是不精準的。這些基因的研究結果對治療抵抗原因或靶向治療靶點提供理論依據。

2 TNBC的治療進展

2.1 TNBC的局部治療

外科治療和放射治療是局部控制TNBC的治療方法。早期TNBC的治療提倡創傷較少的保乳手術聯合放射治療。而切緣陽性或不明的高復發風險患者提倡乳腺癌根治術及術后輔助放療。對于轉移及復發性的TNBC除了姑息治療或緩解癥狀不提倡更多的局部干預治療。然而放射治療存在一定的放射治療阻抗,導致部分TNBC患者聯合放射治療效果不好。此外多數TNBC患者診斷或發現疾病已是中晚期，過多的局部干預治療意義不大反而會帶來更多的不良反應。

2.2 TNBC的化學治療

無論是早期還是晚期的TNBC患者化學治療是系統性治療最主要的方法，且TNBC患者化學治療有更高的反應率比其他亞型的乳腺癌患者。TNBC的化學治療包括術前新輔助化療、術后輔助化療和復發轉移性化療。新輔助化療的病理完全緩解 （pathologic complete response,pCR）率TNBC顯著高于非TNBC。TNBC新輔助化療對以蒽環類和紫杉類為基礎的聯合化療方案敏感,治療后的pCR率約30%～40%且3年和5年OS率分別為77.7%、59.1%[14]。輔助化療對蒽環類和紫杉類為基礎的聯合化療也敏感，但是隨著蒽環類和紫杉類化療藥物暴露量大出現耐藥，復發轉移時兩藥的化療敏感性及有效性已大大下降。而通過劑量密集和節拍化療能扭轉這種局面。但是轉移性TNBC患者ESMO和ASCO指南建議毒副作用較小的序貫化療,除了存在危機生命或疾病迅速進展時考慮大劑量的方案[15-16]。目前針對鉑類的化療療效被證實在TNBC中，特別是攜帶BRCA1/2突變的TNBC患者。經典的如GeparSixto[17]和 CALGB 40603[18]臨床試驗，已證實鉑類對TNBC患者新輔助治療的益處,盡管這些臨床試驗未能證實改善患者遠期生存。TBCRC009[19]臨床試驗證實了鉑類藥物對復發轉移性TNBC患者臨床療效。此外近幾年眾多臨床試驗證實了吉西他濱及卡培他濱等藥物對于TNBC的化療療效。

2.3 TNBC的激素治療

因為雄激素既能協同雌激素又能轉成雌激素促進乳腺癌細胞增殖,因此針對雄激素及其受體（androgen receptor,AR）的藥物可以治療TNBC，尤其是LAR亞型。TNBC的LAR亞型顯示對AR拮抗劑在體外和體內都敏感。針對晚期AR陽性的TNBC患者第二階段的臨床試驗顯示：Enzalutamide是有效的AR抑制劑，最終75例可評價的患者(AR≥10%)中：2例完全緩解、5個部分緩解，且證實了AR和預后相關[20]。MDV3100-11也是一項Enzalutamide治療雄激素受體陽性進展期TNBC第二階段的臨床試驗,結果顯示：雄激素受體表達率47%,陽性組和陰性組PFS分別為16周、8周[21]。LAR亞型的細胞系中富含PIK3CA突變而且PIK3CA突變和AR的依賴性的協同功能的。因此,同時抑制PI3K和AR的治療是很有前途的組合，目前正在進行相關臨床試驗（NCT02457910）。

2.4 TNBC的靶向治療

90%的TNBC有針對性的靶向治療。基礎研究顯示通過抑制多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（poly(ADP-ribose)polymerase,PARP）既能提高對化療和放療的敏感性又能“合成殺傷”遺傳性BRCA1/2缺陷細胞。一項針對BRCA1/2突變的進展期乳腺癌的臨床試驗，使患者口服 Olaparib (PARP抑制劑)隨機入高劑量組（400 mg/次，2次/d）和低劑量組(100 mg/次，2次/d),結果顯示：兩組患者的總緩解率分別為41%、22%,均表現出較好的耐受性[22]。MEK的激活可以維持c-Myc原癌基因的穩定,這是一個重要的致癌基因擴增產物，在約30%的TNBC或基底細胞樣乳腺癌中。關于MEK抑制劑有效性及安全性的小數據已經發布。一項臨床試驗針對實體腫瘤 (n=31)患者接受吉西他濱和Trametinib(一種口服的抑制MEK1/2的藥),對治療完全反應的只發生在轉移性TNBC患者[23]。此外細胞周期檢驗點激酶 1抑制劑[24]、腫瘤相關鈣信號轉子 2抑制劑[25]針對TNBC的靶向治療功能也被臨床試驗初步證實。還有針對低氧誘導因子1-α(HIF1-α)[26]，c-Met(NCT01738438)[27]和整合蛋白家族β-5[28]等這些TNBC中參予疾病發生發展的分子的靶向治療正被臨床試驗驗證中。

2.5 TNBC的免疫治療

因為TNBC有更高的基因組不穩定性和基因激活突變性，導致其更容易的產生機體免疫所識別的腫瘤抗原[29]。因此,TNBC有更高的（programmed cell death ligand 1，PDL1)表達，其表達水平和腫瘤浸潤淋巴細胞相關而且結合（programmed cell death protein 1，PD-1)來參予調節免疫耐受[30]。兩個第一階段的臨床試驗驗證免疫檢查點抑制劑對TNBC患者的有效性及安全性。其中一項針對TNBC進展期 PD-L1陽性的患者被抗 PD-1單克隆抗體（Pembrolizumab）治療，試驗結果顯示緩解率：18.5%(5/27)，穩定率：25.9%（7/27），其中篩選PD-L1陽性病人時通過IHC檢測患者標本中基質或細胞 PD-L1表達≥1%來定義PD-L1陽性[31]。另一項是針對TNBC進展期PD-L1陽性的患者被抗PD-L1單克隆抗體（MPDL3280A）治療,其中篩選PD-L1陽性病人時通過IHC檢測腫瘤浸潤淋巴細胞中PD-L1表達≥5%來定義PD-L1陽性,最終21例可評價患者的緩解率：19%[32]。也有臨床試驗評估免疫檢查點抑制劑聯合化療共同治療TNBC的有效性及安全性。其中一項是Atezolizumab聯合白蛋白結合型紫杉醇治療既往未超過三線治療的TNBC臨床試驗，總反應率：71%。最常見的治療相關不良事件為中性粒細胞減少。證實了免疫治療和化學治療結合在不增加毒副作用的情況下可以大大提高TNBC的療效[33]。

3 討論

通過TNBC的組織學分類和分子學分類，證實TNBC是由許多不同的亞型組成。TNBC各種亞型的分層歸類對于指導TNBC患者的“微觀的”個體化治療提供理論依據。TNBC不論是國內還是國外的各個民族中都存在種族差異，有待進一步研究種系遺傳帶來的先天差異的機制。而以種族遺傳差異性為基點“宏觀的”個體化治療可能是另一重大突破。除了部分早期TNBC能局部干預外，多數TNBC診斷和發現時已屬晚期。但是無論是早期還是晚期的TNBC患者化學治療是系統性治療最主要的方法，隨著更多化療藥物的研制開發及其相應的臨床試驗驗證會提供更多的藥物選擇。然而未來化療藥物的耐藥將是急需攻克的難題。目前最有前景的是靶向治療和免疫治療，其進展突破可能為TNBC的根治帶來曙光。最終TNBC是非常棘手的病種集中各種治療的綜合治療，有待更多的臨床試驗去證實效果及優化方案。

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The Latest Research Progress of Triple-negative Breast Cancer

WANG Shao-jun，SU Wu-yun
Department of Medical Oncology,the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University,Huhehot，Inner Mongolia，010050 China

Objective To review disease situation and treatment condition of triple-negative breast cancer（TNBC）outlook the future of TNBC.Methods From PubMed and CNKI database in theme“triple-negative breast cancer”researched related literature from 2007 to 2016,“TNBC disease situation”,“TNBC treatment condition”as standard select 33 literature eventually.Results By histological classification and molecular classification of TNBC,confirmed TNBC include many different subtypes.TNBC has tremendous molecular and clinical heterogeneity,indeed to reflect in immune-microenvironment.Nowadays treatment of TNBC integrate medical treatment,surgical treatment and immunotherapy as comprehensive treatment.Estimated possible radical method is immunotherapy and targeted therapy. Conclusions With disease and treatment of TNBC survey and research,diagnosis and treatment of TNBC will enter a more precise century.

Triple-negative breast cancer；Clinical trials；Literature review

R737.9

A doi 10.11966/j.issn.2095-994X.2016.02.04.30

2016-10-13；

2016-11-12

內蒙古自治區自然科學基金（2016MS0820）。

王少軍（1989.6-），男，蒙古族，內蒙古包頭人，在讀碩士，醫師，研究方向：三陰性乳腺癌的基礎及臨床研究。

蘇烏云（1963.1-），女，蒙古族，內蒙古呼和浩特人，碩士，主任醫師,研究方向：三陰性乳腺癌的基礎及臨床研究，E-mail：suwuyun@csco.org.cn。