過敏性休克診斷方法研究進(jìn)展

黃建偉( 綜述 )，許小明( 審校 )

(南昌大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院法醫(yī)學(xué)教研室， 南昌 330006 )

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過敏性休克診斷方法研究進(jìn)展

黃建偉( 綜述 )，許小明( 審校 )

(南昌大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院法醫(yī)學(xué)教研室， 南昌 330006 )

過敏性休克發(fā)病急驟，難以預(yù)見，成為近年來引起醫(yī)療糾紛的重要原因之一。客觀、科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)和準(zhǔn)確的法醫(yī)學(xué)鑒定至關(guān)重要。當(dāng)前過敏性休克死亡的法醫(yī)學(xué)診斷主要是在排除其他疾病的基礎(chǔ)上結(jié)合死者的病史、臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)觀察和生化指標(biāo)檢測做出診斷。由于過敏性休克臨床表現(xiàn)和病理學(xué)形態(tài)沒有特異性，也缺乏特異性的生化指標(biāo)，過敏性休克的法醫(yī)學(xué)鑒定仍然是一大難題。本文通過探討過敏性休克的發(fā)生機(jī)制，對目前過敏性休克診斷的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并對下一步的研究作出展望。

過敏性休克； 法醫(yī)病理學(xué)； 診斷方法； 生化指標(biāo)

過敏性休克(anaphylacticshock)是由特異性過敏原作用于致敏機(jī)體而引起的主要經(jīng)IgE介導(dǎo)的Ι型變態(tài)反應(yīng)，通常為人體對某些食物、毒液或藥品過敏而產(chǎn)生的一種強(qiáng)烈的多臟器累及癥群。過敏性休克發(fā)病急驟，難以預(yù)見，往往因循環(huán)衰竭而迅速進(jìn)入休克狀態(tài)，如不及時(shí)搶救，常在5～10min內(nèi)死亡。過敏性休克是引起醫(yī)療糾紛的重要原因之一，在醫(yī)療糾紛中約占10%并在逐年增加。因此，客觀、科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)和準(zhǔn)確的法醫(yī)學(xué)鑒定至關(guān)重要。當(dāng)前過敏性休克死亡的法醫(yī)學(xué)診斷主要是在排除其他疾病基礎(chǔ)上并結(jié)合死者的病史、臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)觀察和生化指標(biāo)檢測做出診斷。

由于過敏性休克臨床表現(xiàn)和病理學(xué)形態(tài)沒有特異性，也缺乏特異性的生化指標(biāo)，過敏性休克的法醫(yī)學(xué)鑒定仍然是一大難題。所以，進(jìn)一步研究各項(xiàng)指標(biāo)在該反應(yīng)過程中演變趨勢，尋找特異度和靈敏度更高的實(shí)驗(yàn)室檢測方法，對于過敏性休克的輔助診斷具有重要意義。現(xiàn)將過敏性休克診斷的研究進(jìn)展綜述如下。

1　臨床表現(xiàn)

過敏性休克首先要依靠臨床診斷。通過了解患者起病時(shí)的癥狀，近期用藥史、進(jìn)食情況和過敏史，通常都能得重要的信息，再結(jié)合皮膚、胃腸道、心血管和呼吸系統(tǒng)等的表現(xiàn)基本可以做出初步的判斷[1]。皮膚和黏膜相關(guān)反應(yīng)、蕁麻疹反應(yīng)、血管性水腫、瘙癢、流鼻涕及結(jié)膜炎在過敏患者的癥狀中占很高比例(70%～98%)[2-5]，沒有皮膚和黏膜損害的過敏反應(yīng)也有報(bào)道[6]。直接的胃腸道反應(yīng)也較為常見[7-8]，在兒童患者中以腹痛和嘔吐為主[9-10]。心血管癥狀往往迅速導(dǎo)致患者休克乃至死亡[1],以聲門水腫和哮喘為主的呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)則是導(dǎo)致食物引起的過敏性休克的死亡主因[11-12]。

過敏性休克死亡診斷需要一個(gè)詳細(xì)的死亡現(xiàn)場調(diào)查，包括跟患者親屬、熟人和證人面談，或者通過醫(yī)生獲得過敏史、病史及死亡之前的過敏癥狀，目前的藥物，吸毒史或酗酒史[13]。在做出過敏性休克死亡診斷之前，還要排除其他有相似癥狀的重大疾病以及損傷、窒息和中毒等因素。

2　組織病理學(xué)檢查

通常在過敏性休克死者的解剖中無法發(fā)現(xiàn)顯著的病理學(xué)變化[14]，目前仍沒有顯著的病理學(xué)特征可以用來診斷過敏性休克。過敏性休克的組織病理學(xué)檢查，主要是觀察非特異性的形態(tài)學(xué)改變，如喉頭水腫、肺充血水腫、呼吸道黏液的阻塞、多器官淤血和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤等。有時(shí)能夠發(fā)現(xiàn)肺氣腫、內(nèi)臟充血等常見的非特異性變化[15]。研究表明，過敏反應(yīng)如皮疹、水腫、喉水腫、黏液堵塞氣道、呼吸道黏膜和黏膜下層嗜酸粒細(xì)胞增多出現(xiàn)在64%的病例中[16]。

3　生化指標(biāo)

過敏性休克是機(jī)體暴露于過敏原后引起的嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)。致敏反應(yīng)中初始接觸過敏原的特定部分隨著IgE的形成而發(fā)展。IgE從活化B細(xì)胞中釋放出來，與位于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的表面上的IgE高親和力受體(FcεRI受體)相結(jié)合[17-21]。當(dāng)機(jī)體再次接觸抗原后，過敏原-IgE-FcεRI受體結(jié)合引起細(xì)胞表面的FcεRI發(fā)生交聯(lián)，包括Lyn、Syk和Fyn在內(nèi)的酪氨酸激酶會被激活，參與信號級聯(lián)的正負(fù)調(diào)控。由正負(fù)調(diào)控控制的鈣離子內(nèi)流促進(jìn)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放預(yù)先儲備的介質(zhì)包括組胺、肝素、類胰蛋白酶、胃促胰酶和腫瘤壞死因子α(TNF-α)[19-22]。肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞活化后還釋放新合成的炎癥介質(zhì)如血小板活化因子(plateletactivatingfactor，PAF)、一氧化氮、TNF-α、前列腺素D2(PGD2)和脂氧合酶產(chǎn)物(白三烯LTC4，LTD4和LTE4)[16]、白細(xì)胞介素-4(IL-4)、IL-5、IL-13以及粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)。這些產(chǎn)物可能持續(xù)數(shù)個(gè)小時(shí)[23]。

以上是IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)機(jī)理，有研究發(fā)現(xiàn)另一種由IgG介導(dǎo)的過敏反應(yīng)可以在沒有肥大細(xì)胞、IgE、組胺等的參與下發(fā)生[24]。

3.1類胰蛋白酶

類胰蛋白酶是肥大細(xì)胞脫顆粒時(shí)釋放的一種特異性蛋白，其半衰期長，大于1h，穩(wěn)定性好。類胰蛋白酶的血清濃度已經(jīng)被用來作為檢測生前過敏反應(yīng)的一個(gè)指標(biāo)[25-27]。然而，通過檢測死者血液中類胰蛋白酶來診斷過敏性死亡的可靠性已經(jīng)遭到質(zhì)疑，因?yàn)樵谄渌劳鲈蛑腥缤鈧托募」Ｋ酪部梢园l(fā)現(xiàn)類胰蛋白酶在一定程度上升高[28-29]。死者血清中類胰蛋白酶濃度的參考值很難確立[30]。早期研究曾建議以10ng·mL-1的β類胰蛋白酶濃度作為判斷過敏性休克死亡的臨界點(diǎn)[25]，Shen等[26]的研究則以11.4ng·mL-1的總類胰蛋白酶濃度作為參考值。另外，死亡時(shí)間、采樣點(diǎn)(如心臟血與股骨頭血)、溶血和創(chuàng)傷、延長的瀕死窒息及胸外心臟按壓等都可能對死后的類胰蛋白酶濃度有一定影響[27-30]。Edston等[31]的研究則建議死后α和β類胰蛋白酶檢測的血清應(yīng)該從股骨血液中提取，并且把正常濃度的上限設(shè)為44.3ng·mL-1。研究[13]中發(fā)現(xiàn)，在對14例過敏性休克死者的類胰蛋白酶檢測中，有9例濃度超過了的11.4ng·mL-1，而只有3例超過了44.3ng·mL-1。可以看出，對于疑似過敏性休克死亡病例，類胰蛋白酶檢測是一個(gè)有用的指標(biāo)，但是診斷不能單獨(dú)依賴類胰蛋白酶的檢測。

3.2糜蛋白酶

糜蛋白酶也是過敏反應(yīng)中肥大細(xì)胞釋放的一種絲氨酸蛋白酶。Nishio等[32]的對比研究發(fā)現(xiàn)過敏性休克死者的血清糜蛋白酶濃度都在3～380ng·mL-1的范圍，而非過敏性休克死者中只有約2%的血清糜蛋白酶濃度在3～380ng·mL-1的范圍。該研究同時(shí)也發(fā)現(xiàn)過敏性休克死者的血清糜蛋白酶和胰蛋白酶濃度呈正相關(guān)。糜蛋白酶在血清中也是相當(dāng)穩(wěn)定的，所以對死者血清糜蛋白酶濃度的檢測也可以為過敏性休克診斷提供參考。

3.3IgE

從過敏性反應(yīng)的產(chǎn)生和發(fā)展機(jī)制可以看出，IgE是引起機(jī)體發(fā)生過敏性休克的核心介質(zhì)。IgE即免疫球蛋白E，又稱反應(yīng)素或親細(xì)胞抗體，是血清中含量最少的抗體，由兩條L鏈和兩條H鏈組成，高溫易變性，T1/2為3d[33]。正常人血IgE的水平是其基因結(jié)構(gòu)、種族、免疫狀態(tài)以及環(huán)境因素綜合作用的結(jié)果。有研究[25，34-35]提出過敏原特異性的血清IgE檢測是確認(rèn)生前過敏性發(fā)作的一種手段，據(jù)該模型，如果死亡是由于一個(gè)非致敏原因，血清總IgE應(yīng)保持或接近其生前的水平。通過適當(dāng)?shù)氖占痛鎯ρ鍢悠罚錓gE已經(jīng)被證明是穩(wěn)定的[36]。

已有研究[37]發(fā)現(xiàn)另一種由IgG介導(dǎo)的過敏反應(yīng)，此類過敏反應(yīng)并不需要IgE的參與，某些藥物如生物堿、偏亞硫酸氫鹽、抗菌素等，能夠通過非免疫機(jī)制導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫顆粒從而影響血清中IgE水平。還有研究[38]發(fā)現(xiàn)，在有膿毒癥的外傷患者體內(nèi)血清總IgE也會異常升高。

可以看出，雖然IgE具有較強(qiáng)穩(wěn)定性，但是IgE水平的升高或降低具有非特異性，所以其診斷價(jià)值不是那么高，只能作為一種輔助檢測手段。

3.4其他

Kraft等[39]的研究表明高效IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫顆粒需要CD63的參與，該研究通過動物實(shí)驗(yàn)證明缺乏CD63會導(dǎo)致小鼠肥大細(xì)胞脫顆粒水平顯著下降，從而使體內(nèi)急性過敏反應(yīng)降低。國內(nèi)研究[40]也通過流式細(xì)胞儀分析CD63的表達(dá)來確定嗜堿性粒細(xì)胞活化情況，CD63有望成為一個(gè)新的補(bǔ)充指標(biāo)。

有研究[41]通過觀察PGD2、羥羧肽酶A3(carboxypeptidaseA3，CPA3)和PAF在過敏性休克死亡豚鼠體內(nèi)隨時(shí)間的變化規(guī)律，發(fā)現(xiàn)豚鼠體內(nèi)PGD2、CPA3和PAF含量在過敏性休克死亡后1h內(nèi)監(jiān)測均較對照組明顯升高，但死后12、24h僅PAF含量仍明顯高于對照組，說明PAF對于過敏性休克死亡診斷的參考價(jià)值較PGD2、CPA3高。

某些白細(xì)胞介素，如IL-4、IL-10、IL-5、IL-13等也是過敏反應(yīng)的參與者[42]。Gaspard等[43]研究發(fā)現(xiàn)青霉素過敏患者的血清中IL-4水平有升高。另外，過敏反應(yīng)中血清TNF-α檢測值也會升高。但是因?yàn)榇祟惤橘|(zhì)均參與了全身炎癥反應(yīng)，不具有特異性，所以很難作為過敏性休克的特異性診斷指標(biāo)。

此外，P物質(zhì)、白三烯(leukotrienes，LTs)、5-羥色胺(5-HT)、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子、血栓素B2(thromboxaneB2，TXB2)和補(bǔ)體C5a等也參與過敏反應(yīng)，對過敏性休克的診斷具有參考價(jià)值，但其T1/2均很短，僅有幾秒鐘到幾分鐘[44]，死亡后很難及時(shí)檢測，所以在法醫(yī)鑒定過程中不具備可操作性。

4　小結(jié)

綜上所述，過敏性休克臨床表現(xiàn)沒有特異性的癥狀，組織病理學(xué)上也缺少特異的病理形態(tài)學(xué)改變，用于檢測的生化指標(biāo)也都存在一定的局限，要想單靠任何一項(xiàng)指標(biāo)就做出診斷是很困難的。過敏性休克死亡的法醫(yī)學(xué)鑒定要在綜合臨床表現(xiàn)、病理學(xué)和生化指標(biāo)的基礎(chǔ)上，并排除其他疾病、外傷等因素才能作出診斷。下一步的研究，一是要找到具有特異性的檢測指標(biāo)；二是尋求結(jié)合多種檢測方法和指標(biāo)，形成科學(xué)有效的診斷依據(jù)；三是要對非IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)做進(jìn)一步的研究。

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(責(zé)任編輯：況榮華)

ResearchProgressinDiagnosisofAnaphylacticShock

HUANGJian-wei,XUXiao-ming

(Department of Forensic Medicine,Basic Medical College of Nanchang University,Nanchang 330006,China)

Anaphylacticshockhasanabruptonsetandishardtobeforeseen,whichhasbecomeoneoftheimportantcausesofmedicaldisputesinrecentyears.Anobjective,scientific,rigorousandaccurateforensicidentificationisessentialforanaphylacticshock.Thecurrentforensicdiagnosisofanaphylacticshockismainlybasedonthemedicalhistory,clinicalfeatures,histopathologicalobservationsandbiochemicaltestsinconjunctionwiththeexclusionofotherdiseases.Becauseofthelackofspecificclinicalmanifestations,pathologicmorphologyandbiochemicalmarkers,forensicidentificationofanaphylacticshockstillremainsamajorproblem.Inthispaper,wereviewedtherecentprogressinthepathogenesisanddiagnosisofanaphylacticshockanddiscussedtheprospectforfurtherresearch.

anaphylacticshock;forensicpathology;diagnosis;biochemicalmarker

2015-07-10

黃建偉(1984—)，男，碩士，住院醫(yī)師，主要從事法醫(yī)病理學(xué)的研究。

R605.971

A

1009-8194(2016)05-0101-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.05.038