苦參堿和氧化苦參堿治療消化系統腫瘤作用機制及臨床應用的研究進展

楊凌妍(綜述)，范惠珍(審校)

(宜春學院a.研究生部2013級； b.附屬醫院消化內科，江西 宜春 336000)

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苦參堿和氧化苦參堿治療消化系統腫瘤作用機制及臨床應用的研究進展

楊凌妍a(綜述)，范惠珍b(審校)

(宜春學院a.研究生部2013級； b.附屬醫院消化內科，江西 宜春 336000)

苦參堿和氧化苦參堿是傳統中藥——苦參的主要活性成分之一，具有廣泛的藥理學活性?？鄥A和氧化苦參堿能抑制腫瘤細胞增殖、誘導周期阻滯、促進細胞凋亡、誘導腫瘤細胞分化、抗腫瘤新生血管形成以及抑制腫瘤侵襲和轉移等，同時也能逆轉腫瘤的多藥耐藥性，并能增強臨床上常用抗腫瘤化療藥物的抗腫瘤活性。復方苦參注射液、康艾注射液能減輕消化系統腫瘤患者化療不良反應，改善患者生存質量。為進一步了解苦參堿和氧化苦參堿治療消化系統腫瘤的相關研究進展，文章就苦參堿和氧化苦參堿治療消化系統腫瘤作用機制及臨床應用的研究進展作一綜述。

消化道腫瘤； 苦參堿； 氧化苦參堿； 作用機制； 臨床應用； 抗腫瘤

clinicalapplication;antitumor

消化系統腫瘤在我國患病率及病死率均較高，并呈逐年上升趨勢。中晚期消化系統腫瘤患者多已失去手術機會，治療以放、化療為主，不良反應較大。近年來， 植物提取物抗消化系統腫瘤作用研究受到腫瘤學者的重視，成為抗腫瘤研究的熱點之一[1]。苦參堿是中藥苦參的主要生物堿成分，屬于四環的喹諾里西啶生物堿。有研究[2]顯示，苦參堿和氧化苦參堿具有多種藥理學活性，如抗病毒、抗肝纖維化、抗癌、鎮痛、抗過敏及抗感染等。

苦參堿類生物堿是廣泛存在于豆科植物——苦參、苦豆子及廣豆根等中，這一類生物堿包含苦參堿、氧化苦參堿等。目前，有研究[2]證實，苦參堿主要是通過調控腫瘤細胞增殖、信號轉化、誘導細胞凋亡、調節機體免疫力等來發揮抗腫瘤的作用，但還沒有定論。氧化苦參堿也具有廣泛的藥理活性。有研究[3-4]表明，氧化苦參堿具有抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡的作用，而以苦參堿和氧化苦參堿為主要成分的注射液(復方苦參注射液、康艾注射液等)在臨床上已廣泛用于抗腫瘤治療，但其作用機制并不明確。筆者就苦參堿和氧化苦參堿治療消化系統腫瘤作用機制及臨床應用的研究進展作一綜述。

1　苦參堿和氧化苦參堿治療消化系統腫瘤的作用機制

苦參堿體內外均具有抗腫瘤的作用，包括抑制多種腫瘤細胞的生長、誘導腫瘤細胞凋亡[5]等，同時具有改善患者惡病質狀態及降低放、化療不良反應的作用[6]。有研究[7]表明，復方苦參注射液用于中晚期肝癌、肺癌、直腸癌等治療能取得較好的療效，但其抗腫瘤的作用機制復雜，目前仍處于探索階段。

1.1胃癌

苦參堿能抑制胃癌細胞株增殖、黏附和遷移，并誘導其凋亡[8]。苦參堿和氧化苦參堿可抑制人胃癌細胞株SGC-7901的DNA合成[9]。朱曉偉等[10]研究表明，苦參堿和氧化苦參堿作用人胃癌細胞株SGC-7901后，可增加G0/G1期細胞所占百分比，降低S期和G2/M期細胞百分比。郭俊等[11]研究顯示，苦參堿可抑制人胃癌細胞株SGC-7901誘導的人臍靜脈內皮細胞增殖和細胞遷移。崔若凡等[12]在ARK5與MMP-2及MMP-9表達的相互關系中證實，MMP-2 及MMP-9作為ARK5的下游信號分子，共同促進腫瘤的浸潤和轉移。胡蘅芬等[13]研究發現，氧化苦參堿能抑制人胃癌細胞株SGC-7901的HGC-1活性，且隨著氧化苦參堿濃度的增加，HGC-1活性減弱越明顯。有研究[14]發現，氧化苦參堿能抑制胃癌MKN-45細胞遷移，并與抑制細胞內白細胞介素-8蛋白表達水平有關。氧化苦參堿體內外均具有誘導人胃癌細胞株MGC-803的細胞凋亡作用，其機制可能與上調Bax蛋白表達和下調Bcl-2蛋白表達有關[15]。氧化苦參堿能抑制人胃癌細胞株BGC-823的生長活性，其作用機制可能與下調COX-2的蛋白表達有關[16]。以上研究均表明，苦參堿和氧化苦參堿可通過多種途徑抑制胃癌細胞的生長活性，達到抗腫瘤的目的。

1.2結直腸癌

苦參堿能抑制結直腸癌細胞株的增殖，逆轉腫瘤細胞產生的免疫抑制，并誘導其凋亡[17]。崔澂等[18]研究不同類別抗瘤中藥制劑逆轉結直腸癌NK免疫功能抑制發現，以苦參堿逆轉作用最強。有研究[19-20]發現，苦參堿對裸鼠SW480-EGFP實體瘤具有明顯抑瘤效應；苦參堿對人大腸癌細胞株HT29有抑制作用，其機制可能與阻滯細胞周期及誘導細胞凋亡有關；苦參堿可通過抑制人結腸癌細胞株SW1116的hTERT基因表達來抑制細胞增殖和端粒酶活性。氧化苦參堿可通過阻礙腫瘤細胞分泌轉化生長因子-1、白細胞介素-10等免疫抑制分子來逆轉腫瘤細胞產生的T細胞免疫抑制；氧化苦參堿能顯著抑制人結腸癌細胞株lovo的細胞增殖和Bal-2mRNA、TUBAIAmRNA及其蛋白表達，同時上調OCLN蛋白表達。有學者[21]對苦參堿抑制人大腸癌細胞株HT29的細胞增殖進行研究，得出其機制可能是停滯在G0/G1期，誘導人大腸癌細胞株HT29的細胞凋亡。體內外試驗均表明，苦參堿和氧化苦參堿均能影響結直腸腫瘤細胞活性，并影響其基因表達，逆轉免疫抑制，從而發揮抗腫瘤的作用[22]。

1.3肝癌

有研究[23]表明，苦參堿可通過抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞分化、抑制端粒酶活性、調控細胞信號轉導等方式來發揮抗腫瘤效應。苦參堿可劑量依賴性地抑制人肝癌細胞株HepG2的細胞增殖[24-25]。萬旭英等[26]研究證實，氧化苦參堿能抑制人肝癌細胞株SMMC-7721的細胞增殖，并呈時間與劑量依賴性；不同濃度的氧化苦參堿作用于人肝癌細胞株SMMC-7721 后，STAT3mRNA、STAT5mRNA水平均明顯下調。苦參堿可通過上調IkB蛋白、Atg5蛋白及Beclinl基因表達和下調NF-kBp65蛋白、Bcl-2蛋白表達來促進肝癌細胞凋亡，提高肝癌細胞的化療敏感性[27]。

1.4食管癌

有研究[27]表明，苦參堿可顯著抑制人食管癌細胞株Eca-109的細胞增殖，誘導人食管癌細胞株Eca-109的細胞凋亡，其機制可能與上調Bax蛋白和下調Bcl-2蛋白有關。還有研究[28]表明，苦參堿抑制人食管癌細胞株Eca-109的細胞增殖和誘導其凋亡是通過抑制促凋亡蛋白BID-介導線粒體途徑完成。

1.5其他腫瘤

周歡等[29]研究表明，苦參堿對人膽管癌細胞株QBC939的細胞有抑制作用?？鄥A對人胰腺癌細胞株PC-3的細胞生長呈濃度依賴性和時間依賴性，并能誘導細胞凋亡，其作用可能與抑制PC-3細胞Bcl-2mRNA、BaxmRNA表達密切相關[30]。冀潤利等[31]研究發現，氧化苦參堿可通過下調MMP-2mRNA表達來抑制胰腺癌細胞侵襲和細胞轉移。苦參堿可通過下調胰腺癌細胞中增殖細胞核抗原表達來抑制細胞內DNA合成與修復，導致細胞分裂失敗，進而抑制細胞增殖。常城等[20]研究表明，苦參堿能抑制人膽囊癌細胞株GBC-SD的細胞增殖，誘導G1期細胞周期阻滯和細胞凋亡，降低Bcl-2蛋白表達。以上研究均表明，苦參堿和氧化苦參堿可通過多種機制來發揮抗消化系統腫瘤的作用。

2　苦參堿和氧化苦參堿在消化道腫瘤治療中的臨床應用

盡管苦參堿、氧化苦參堿的作用機制不甚明了，但其抗腫瘤效果初見端倪。有學者[32]采用復方苦參注射液聯合DFC化療方案治療晚期胃癌，結果顯示，研究組白細胞減少、消化道反應及乏力發生率顯著少于對照組(P<0.05)，肝毒性也顯著少于對照組(P<0.05)。朱利楠等[33]采用復方苦參注射液聯合用紫杉醇加奈達鉑化療方案治療中晚期食管癌，結果顯示，治療組化療后臨床受益率明顯優于對照組(P<0.05)，對化療引起的神經毒性及肌肉、關節疼痛有效緩解率均明顯優于對照組(均P<0.05)。穆毅等[34]在觀察50例中晚期食管鱗癌放療療效及不良反應的結果中發現，康艾注射液聯合放療組總有效率高于單純放療組(P<0.05)。有研究[35]表明，復方苦參注射液能減輕中、晚期結直腸癌患者化療不良反應，改善患者生存質量。阮新建等[36]通過觀察康艾注射液聯合XELOX方案治療晚期大腸癌的臨床療效，發現能明顯提高患者生活質量，并減輕化療不良反應。林增烜等[37]研究顯示，腫瘤根治程度、淋巴結轉移、浸潤深度、病理分期、病理類型是影響直腸癌患者預后的危險因素。若要改善直腸癌患者預后，腫瘤的局部治療至關重要。直腸癌新輔助治療是通過術前放、化療而實現腫瘤降期、減少復發、提高保肛率的有效手段[38]。有學者[39]比較復方苦參注射液聯合同步放、化療(卡培他濱片口服同時放療)與單純同步放、化療治療晚期直腸癌的近期療效及不良反應，發現復方苦參注射液聯合同步放、化療治療晚期直腸癌可提高近期療效，減少不良反應。徐國婷[40]研究表明，復方苦參注射液對結腸癌能產生抗血管生成的作用。復方苦參注射液配合FP化療方案治療晚期消化道腫瘤可明顯減輕化療不良反應，提高患者對化療的耐受力，從而提高患者生活質量[41]。

3　結語

苦參是我國常用的中藥材，苦參堿和氧化苦參堿是傳統中藥苦參的有效成分。苦參堿和氧化苦參堿抗腫瘤作用是全面而廣泛的，包括抗腫瘤增殖、誘導分化、凋亡和抗腫瘤浸潤、遠期轉移，抑制腫瘤新生血管形成、減輕致腫瘤炎癥，抑制腫瘤耐藥性、增強腫瘤宿主免疫功能及腫瘤預防性化療等。苦參堿和氧化苦參堿抗瘤譜也廣，可通過多種途徑發揮抗消化系統腫瘤的作用，包括抑制腫瘤細胞增殖、浸潤、轉移及誘導腫瘤細胞凋亡等?？鄥A和氧化苦參堿在臨床上應用廣泛，具有鎮痛、止血、抗應激、抗感染、提高免疫力等作用，能有效逆轉腫瘤多藥耐藥性，減輕放、化療不良反應，并與其他化療藥物及放療聯合使用在臨床上取得了較好的療效，能減少腫瘤的復發、轉移，提高腫瘤患者生存質量和免疫力，改善患者臨床癥狀，降低病死率。

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(責任編輯：胡煒華)

ProgressinResearchonActionMechanismsandClinicalApplicationofMatrineandOxymatrineinTreatmentofGastrointestinalTumors

YANGLing-yana，FANHui-zhenb

(a.2013 Grade of Graduate Department；b.Department of Gastroenterology of the Affiliated Hospital,Yichun College,Yichun 336000，China)

Matrineandoxymatrine,themainactiveingredientsofSophoraflavescens,possessawiderangeofpharmacologicalactivities,includinginhibitingtumorproliferation,invasion,metastasisandneovascularization,inducingtumorcellcyclearrestanddifferentiation,andpromotingtumorcellapoptosis.Inaddition,matrineandoxymatrinecanreversethemultidrugresistanceandenhancetheanti-tumoractivitiesofchemotherapeuticdrugscommonlyusedinclinicalpractice.CompoundmatrineinjectionandKang’aiinjectioncanreducethechemotherapysideeffectsandimprovethequalityoflifeinpatientswithgastrointestinaltumors.Thisarticlereviewstheprogressinresearchonactionmechanismsandclinicalapplicationofmatrineandoxymatrineinthetreatmentofgastrointestinaltumors.

gastrointestinaltumors;matrine;oxymatrine;actionmechanisms;

2015-09-14

國家自然科學基金(81360606)

楊凌妍(1990—)，女，碩士研究生，初級藥師，主要從事消化系統的臨床藥理學研究。

R735；R28；R96

A

1009-8194(2016)05-0097-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.05.037