老年人心房顫動血栓防控中新型口服抗凝藥物的應用與比較

駱雷鳴

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老年人心房顫動血栓防控中新型口服抗凝藥物的應用與比較

駱雷鳴

老年人既是心房顫動(房顫)的好發人群,也是房顫發生的特殊人群,由于老年人老化、復雜的基礎疾病和多重藥物治療,存在復雜的病理生理機制和藥物代謝動力學的特殊性,在血栓風險增高的同時,出血風險也顯著增加,抗凝預防血栓治療的收益與增加出血風險間的平衡,成為臨床醫生關注的重點。目前,對于不同年齡階段、不同疾病基礎、不同脆弱程度和應用不同抗凝藥物的老年房顫患者,評價血栓、出血風險,確定抗凝治療的獲益多少(風險/收益比)的隨機對照研究(RCT)數量稀少。老年人特別是高齡老年人發生房顫時,是否接受抗凝治療、如何選擇藥物和劑量調控以及治療時的注意事項,既有原則,又有細節。

口服抗凝藥物治療(OAC),包括維生素K 拮抗劑-華法林和非維生素K 拮抗劑,后者也稱新型口服抗凝劑(NOACs),包括直接凝血酶抑制劑(達比加群酯)和Xa因子抑制劑,如利伐沙班,阿哌沙班和依度沙班等。而新近推出的NOACs,顯示出至少不略于華法林的療效和更好的安全性,已經被指南推薦用于房顫的抗栓治療[1]。然而,在一些特定人群,如老年人,由于老化、器官功能減退及合并多種疾病,包括慢性腎臟病 (CKD)、冠心病(CAD)等,以及多重藥物和體質脆弱等,對抗凝治療的凈收入收益帶來新的挑戰。

1　老年房顫患者 NOACs 與華法林比較

老化是房顫的主要危險因素之一,>80歲老年人患病率為 9%～10%,顯著高于<50歲人群的 0.1%[2]。老年房顫的卒中風險也增加了 4～5 倍[2-4]。然而,老年房顫患者的 OAC 常常伴隨著出血風險的顯著增加[5]。

華法林用于預防房顫時的血栓事件已有多年歷史。新近研究顯示,NOACs 預防卒中和體循環栓塞的效果,至少不低于華法林,而主要出血風險則等同或低于華法林[6-9]。4項經典研究的老年亞組分析也得出相同結論,肯定了NOACs 的優勢。≥75歲卒中/體循環栓塞和主要出血發生率均較<75歲人群明顯增加。≥75歲人群中,與華法林相比,NOACs 既不降低卒中/體循環栓塞風險,也不降低出血風險。但2類藥物主要出血風險的比較,不同研究的結論不同。RE-LY 研究入選平均年齡71.5 歲且 CHADS2 積分 2.2 的房顫患者,與華法林比較,達比加群酯150 mg，2次/d,降低卒中/體循環栓塞風險(HR=0.66;P<0.001),主要出血風險相似 (HR=0.93;P=0.31)[6]。≥75 歲老年人,達比加群酯150 mg，2次/d,獲得了與整體人群相同的卒中/體循環栓塞風險下降 (HR=0.67;P=0.81)。與華法林比較時,達比加群酯150 mg，2次/d,<75 歲人群的主要出血風險更低 (HR=0.70;P<0.001),≥75 歲人群則增加(HR=1.18;P<0.001)[10]。ROCKET-AF 研究對象平均 73 歲,CHADS2 積分 3.5,相比于華法林,利伐沙班治療后的卒中/體循環栓塞發生率更低 (HR=0.79; 95%;P<0.001),出血事件相似 (HR=1.03;P=0.44)[7]。也有研究表明, 利伐沙班降低卒中、體循環栓塞的療效與華法林相似 (HR=0.80;P=0.3),兩者出血風險也相似[7,11]。≥75 歲的人群中,阿哌沙班與華法林的卒中/體循環栓塞發生率相似 ,但無論<75 歲或≥75 歲的人群,阿哌沙班的出血風險都更低[8,12-13]。<75歲人群中,依度沙班60 mg/d(絕對風險下降 0.8%) 和30 mg/d(絕對風險下降 1.7%) 的主要出血發生率更低。≥75 歲的人群中,依度沙班60 mg/d (絕對風險下降 0.8%) 和30 mg/d (絕對風險下降 2.6%) 有著與華法林相同的低出血發生率[14]。

另外,4種 NOACs 研究的薈萃分析,也肯定了NOACs良好的風險/收益比[15]。

不適合華法林的房顫患者,阿司匹林能降低 20% 的卒中/體循環栓塞風險[16]。AVERROES 是唯一比較 NOAC (阿哌沙班) 與阿司匹林的 RCT 研究,入選者平均 70 歲,CHADS2 積分 2.0,相比于阿司匹林,阿哌沙班治療后的卒中/體循環栓塞發生率更低 (HR=0.45;P<0.001),出血風險則無差別 (HR=1.13;P=0.57)[17]。與阿司匹林比較,≥75 歲的群體中,阿哌沙班有著更低的卒中/體循環栓塞發生率(2%/年比6.1%/年,P=0.08);無論<75 歲(0.9%/年比1%/年,P=0.85) 還是≥75 歲 (2.6%/年 比 2.2%/年,P=0.85) 的群體,主要出血事件發生率均與阿司匹林相同。因此,在>75 歲又不能接受華法林的人群中,阿哌沙班是一個良好的替代選擇。

總之,>75歲的老年人, NOACs 預防卒中和體循環栓塞的風險/收益比優于華法林,但達比加群酯150 mg,2次/d,可能增加出血風險,應慎重使用。目前,在老年人中,尚缺乏比較不同 NOACs 療效和安全性的橫向對比研究。

2　房顫合并CKD患者 NOAC與華法林的比較

CKD 也是房顫的主要危險因素之一。腎功能惡化時,卒中風險增加 2～3 倍。另外,CKD患者主要出血風險也增加2 倍[18]。CKD 時 OAC 預防卒中的依據,并非來源于 RCT 研究,但危險/收益比卻得到了臨床研究亞組分析的支持[15]。SPAF 研究的亞組分析入選 CKD Ⅲ 期患者,與阿司匹林和小劑量華法林比較,標準劑量華法林[國際標準化比值(INR)2～3]降低了卒中和體循環栓塞風險。目前,ACC/AHA/HRS房顫指南,建議華法林可用于嚴重CKD 和透析患者,但需調整劑量并控制 INR 在 2～3 范圍內。另外,美國 FDA 也批準了 NOACs 可用于合并 CKD 的房顫患者。

ACC/AHA/HRS房顫指南指出,預防房顫卒中風險時,若肌酐清除率(CrCl)>30 ml/min,推薦達比加群酯150 mg,2次/d;CrCl 15～30 ml/min 時,減量為75 mg,2 次/d;CrCl <15 ml/min或已接受血液透析,不推薦應用。在美國,達比加群酯110 mg,2 次/d,沒有被廣泛接受。利伐沙班20 mg,1次/d,用于CrCl>50 ml/min 的患者,15 mg 1次/d用于 CrCl 15～50 ml/min時,CrCl<15 ml/min 或接受血液透析后,也不推薦使用。阿哌沙班5 mg 2次/d,當存在下列>2個條件(血肌酐>1.5 mg/dl, 年齡>80 歲,體質量 <60 kg)時,減量為2.5 mg,2次/d。 指南不推薦阿哌沙班用于CrCl <25 ml/min 的患者。但 FDA 基于藥代動力學和藥效學的研究結果,同意可在這樣的人群中使用阿哌沙班。自美國FDA 同意依度沙班60 mg,1次/d用于CrCl 50～95 ml/min及30 mg,1次/d用于CrCl 15～50 ml/min的患者后,ACC/AHA/HRS 房顫預防卒中的指南尚未更新,未對上述問題加以評價。

達比加群酯推薦用于CKD 患者,是基于RE-LY 研究的亞組分析[16]。達比加群酯約80%～85% 經腎臟清除,中度 CKD 時,血漿濃度增加 1.7 倍,此時不需要調整藥物劑量。然而,血漿藥物濃度的波動,增加了出血的風險,老年人尤為明顯。另外,在急性腎衰時,為了避免藥物毒性和出血風險,應停止達比加群酯的使用。

推薦利伐沙班用于 CKD 患者,是基于對 ROCKET-AF 研究的亞組分析結果[7]。在中度 CKD 患者中,利伐沙班的收益優于華法林。當 CrCl 15～30 ml/min 時,基于對于藥物濃度的研究,推薦利伐沙班15 mg,1次/d,但利伐沙班用于CrCl<30 ml/min 或透析的患者,目前還缺乏臨床研究支持[19]。利伐沙班66% 經腎臟排泄,中度 CKD 時血漿濃度升高 12 %,此時需要減量至15 mg,1 次[19]。CrCl 水平波動也增加利伐沙班的血漿濃度,增加出血風險,老年人尤為明顯。同樣,當發生急性腎功能衰竭時,也應停用利伐沙班。

推薦阿哌沙班用于 CKD 患者,是參照對于 AVERROES 和 ARISTOTLE 研究結果。在中度 CKD 患者中,阿哌沙班可替代華法林。27% 的阿哌沙班經腎臟清除,CrCl 波動若合并其他2種情況,則需要下調藥物劑量(年齡≥80 歲,體質量<60 kg)。

自FDA同意依度沙班60 mg,1次/d(CrCl 50～95 ml/min) 和30 mg,1次/d(CrCl 15～50 ml/min)用于房顫患者以來,ACC/AHA/HRS 房顫預防卒中指南尚未更新。ENGAGE-TIMI 48 研究[9]比較了高強度依度沙班(60 mg,1次/d, 30 mg,1次/d用于CrCl 30～50 ml/min,體質量<60 kg 或聯合異博定或奎尼丁) 或低強度依度沙班(30 mg,1次/d, 15 mg,1次/d用于CrCl 30～50 ml/min, 體質量<60 kg 或聯合使用異搏定或奎尼丁) 的療效。結果提示,中度CKD患者,依度沙班也可替代華法林使用。依度沙班50% 經腎臟清除,中度CKD時,推薦降低依度沙班劑量為30 mg,1次/d,CrCl 波動增加依度沙班血藥濃度,可能增加出血傾向,老年患者更為顯著。

總之,CKD 患者中,NOACs 預防卒中和體循環栓塞時,風險/收益比與華法林相似,應該密切監測腎功能變化,及時調整藥物劑量。

3　CAD患者NOACs與華法林的比較

受到多重心血管危險因素的共同作用,CAD與老化和房顫密切相關,估計CAD患者中有約20%～45%的人合并房顫。 急性冠脈綜合征(ACS)多由于斑塊破裂和血管內血栓形成而導致,通常需要應用抗血小板藥物和抗凝藥物[20]。理論上講,ACS 發生后,抗血小板治療基礎上加NOACs 可以額外獲益。ATLAS ACS-TIMI 46研究[21],評價了ACS后利伐沙班加雙抗血小板藥物(DAPT),與單一抗血小板治療相比,心肌梗死(MI)、心血管死亡和卒中風險進一步下降 31% (P=0.027)。然而,ATLAS ACS-TIMI 46 中,與標準治療相比,利伐沙班存在劑量依賴性的出血風險增加 (HR=2.21,3.3,3.6,5.0;P<0.0001)。ATLAS ACS-2 TIMI 51調查了近期 ACS 患者接受利伐沙班,5 mg/d 或 2.5 mg/d的療效和安全性,結果發現,2種劑量下的利伐沙班均降低了 MI 和心血管死亡風險 (8.9%/年比10.7%/年,P=0.008),但出血發生率增加 (2.1%/年比0.6%/年,P<0.001)[26]。一項包括 STEMI 的亞組分析顯示,與對照組比較,利伐沙班組的心血管死亡、MI 和 卒中復合終點較少(8.4%/年比10.6%/年,P=0.019),但心血管死亡下降僅出現在 2.5 mg 組(2.2%/年比3.9%/年,P=0.006),而非 5 mg 組。2種劑量均伴隨著主要出血事件增加(2.2%/年比0.6%年,P<0.001)[23]。利伐沙班2.5 mg,2次/d,聯合DAPT,僅在歐洲適用于 ACS 患者,美國未予批準。

其他NOACs都不像利伐沙班那樣適合于 ACS。多個研究結果一致,阿哌沙班用于ACS 時增加主要出血事件,也不減低 MI 和心血管死亡風險[24]。

1項ACS 患者應用依度沙班的臨床試驗計劃開展,后因故延遲。ACS 時達比加群酯應用增加出血風險,但增加 MI 危險性的發現更引起人們的重視。一項隨機、雙盲試驗,入選 STEMI 和 NSTEMI 患者,在 DAPT的基礎上,加用達比加群酯的主要出血事件風險呈劑量依賴性增加(HR=1.77; 2.17; 3.9; 4.2)。在第1周和第4周,2種劑量下達比加群酯均顯著下調了反映凝血活性的D-二聚體濃度,分別下降 37% 和 45%(P<0.001)。死亡、MI 和卒中復合終點發生率,達比加群酯110 mg (3%) 和 150 mg (3.5%) 比對照組更低 (3.8%)[25]。另有研究顯示, 西米拉坦和達比加群酯都存在一定程度增加 MI 風險的趨勢,提示直接凝血酶抑制劑,可能存在非類效應[6, 26]。1項Danish 登記研究,入選13 914 例房顫患者,與華法林比較,達比加群酯150 mg (HR=0.40, 95%CI: 0.21～0.70) 和 110 mg (HR=0.30, 95%CI: 0.18～0.49) 均降低 MI 風險[27]。然而,另一項更大規模的真實世界研究,入選134 414 藥物治療的患者,與華法林相比,達比加群酯增加MI 風險(HR=0.92;P=0.29)[28]。然而,作為 Xa 抑制劑的利伐沙班和阿哌沙班與空白對照組比較,并未增加主要心血管事件[29]。

觀察研究,ACS 患者接受抗血小板治療基礎上加入 OAC,未發現增加出血風險。聯合 NOACs 和 阿司匹林,能夠降低主要心血管事件達 30%, 同時增加出血風險達 79%。同樣,若將 NOACs 聯合阿司匹林和氯吡格雷,可以降低主要心血管事件13%,同時增加主要出血事件達 134%[29]。但 Prasugrel 和 Ticagrelor 聯合 NOACs 抗凝藥物時,預防卒中、體循環栓塞和冠脈事件的療效及出血風險的總體收益,還需要研究進一步評價。

對于穩定性 CAD 患者,未發缺血事件>12 月,合并房顫并 CHA2DS2-VASc 評分≥2,此時,應該使用華法林。

當與ROCKET-AF[7]、ARISTOTLE[8]和 ENAGAGE TIMI-48[9]試驗中的華法林比較時,利伐沙班(0.9%/年比1.1%/年;P=0.12)、阿哌沙班(0.5%比0.6%,P=0.4)、依度沙班2種劑量(60 mg,0.7%/年比0.75%/年,P=0.13; 30 mg, 0.9%/年比0.75%/年,P=0.13) 的 MI 發生率相似。對于穩定性 CAD 而言,應用NOACs 特別是 Xa 因子抑制劑時,不添加阿司匹林應該更加有利。而CAD患者應用達比加群酯結論不一,需要考慮預防卒中的有利影響,及可能增加 MI 風險的負面作用。同時應用阿司匹林、其他 P2Y12 抑制劑或聯合 NOACs 治療,可能顯著增加出血風險。

4　結語

老年人,尤其是年齡>75 歲的房顫患者的卒中預防,由于既存在卒中和體循環栓塞的高危風險,也有出血的高風險,因而,是否選擇抗凝劑及如何選擇抗凝劑,顯得更為復雜。盡管 NOACs的一些重要特性,顯示出其優于華法林的優勢,但在合并多重疾病的老年患者中應用,仍然受到一定限制,需要根據具體情況,慎重選擇。

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2016-01-15)