炎癥性腸病血液高凝狀態的研究進展

郭易娟 綜述，梅浙川審校

(重慶醫科大學附屬第二醫院消化內科，重慶 400010)

·綜 述·

炎癥性腸病血液高凝狀態的研究進展

郭易娟 綜述，梅浙川△審校

(重慶醫科大學附屬第二醫院消化內科，重慶 400010)

炎癥性腸病；血液高凝狀態；靜脈血栓栓塞

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD),主要包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)和克羅恩病(Crohn disease，CD)。IBD的病因和發病機制目前還未完全明確，近年研究發現IBD患者存在血栓栓塞風險，IBD炎癥反應的存在導致凝血物質及凝血過程異常，同時凝血級聯反應促進炎癥反應形成惡性循環。此外，幾乎所有用于治療IBD的藥物均可影響患者的凝血功能。在2014年加拿大IBD與靜脈血栓防治共識意見中提出：IBD住院患者如果沒有合并活動性出血或非大量出血推薦予以抗凝治療[1]。本文就IBD血液高凝狀態的研究進展進行綜述。

1 IBD血液高凝風險

Bargen等[2]在1936年首次意識到IBD與靜脈血栓之間可能存在一定聯系，他們發現就診的1 000多例IBD患者中有18例合并有血栓栓塞性疾病(venous thromboembolism，VTE)。2008年美國胸內科醫師學會(ACCP)中明確提出IBD是VTE的危險因素[3]，IBD患者肺栓塞(pulmonary embolism,PE)及深靜脈血栓(deep venous thrombosis,DVT)發生率與普通人群相比明顯增加[4-5]，而這種風險似乎在青少年中更高。Kappelman等[6]報道，IBD年輕患者相比老年患者有著相對更高的VTE風險，尤其是在疾病的活動期。由于血液高凝狀態的存在，腸道微血栓形成增加，進而引起腸黏膜壞死，促進潰瘍形成，加重IBD炎癥反應。因此，應警惕IBD血液高凝風險，避免出現血栓栓塞等致命性并發癥的發生。

2 IBD血液高凝狀態的機制

2.1 炎癥的影響 盡管IBD靜脈血栓栓塞風險增加的原因還未完全明確，大多數研究表明，在很大程度上與凝血系統中炎癥通路激活后產生大量促炎性細胞因子有關。實際上，炎癥和VTE有著緊密的聯系，除了IBD外，許多炎癥性疾病都會增加VTE的風險[7]。炎癥對凝血系統的影響在于炎性機制打破了止血平衡，激活了血液凝固系統進而導致VTE。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、CD40配體(CD40L)以及C反應蛋白(CRP)，可以誘導組織因子(TF)在白細胞表面表達[8]，而白細胞介素-6(IL-6)和TNF-α可以誘導凝血酶的生成，從而使血液處于高凝狀態。也有研究表明，CRP可以提高纖溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)、減少組織纖溶酶原激活物(t-PA)的表達[9]。炎性介質，如IL-6，可以增加血小板數量，而新合成的血小板更易形成血栓，且容易被較低濃度的凝血酶所激活。同時，促炎性細胞因子還可以導致內皮細胞功能障礙，CRP已被證明可以引起血管性血友病因子(vWF)的釋放，并且減少內皮細胞一氧化氮(NO)的產生[10]，這在炎癥和VTE之間起著重要的作用。

2.2 凝血系統的異常 在IBD患者中，若凝血級聯反應的關鍵步驟發生變化將會導致異常血凝塊形成[11]。這種變化包括血漿中循環微粒(如TF)、Ⅶa因子、Ⅻa和Ⅺa因子、Ⅹa 和Ⅴa因子、凝血酶原和纖維蛋白原的增加，而抗凝血酶(AT)的水平則顯著降低。TF作為外源性凝血途徑的啟動者，也同樣顯示出在IBD患者腸黏膜微血管中增多，這多與腸黏膜損傷后暴露組織因子有關。同時，IBD患者凝血途徑的激活也存在異常，如血漿凝血酶原片段1+2(F1+2)、凝血酶原復合物(TAT)、纖維蛋白肽A(FPA)及纖維蛋白肽B(FPB)表達水平提高，而因子表達水平降低[12]。因此，IBD患者血漿中促凝血物質增加、抗凝血物質降低有利于VTE的形成。

2.3 纖溶系統的異常 纖維蛋白溶解表現為纖溶酶原被纖溶酶原激活劑激活形成纖溶酶，后者再降解纖維蛋白。IBD患者血漿組織型t-PA的水平較普通人群明顯降低，而尿激酶型纖溶酶原(u-PA)的活性則明顯增加。PAI-1和凝血酶激活纖溶抑制物(TAFI)這兩種蛋白質將抑制纖維蛋白的溶解，它們均在IBD患者血漿中高水平表達[13]。IBD患者纖溶活性降低，以及t-PA水平降低，PAI-1水平的增高，提示IBD時纖溶系統被抑制，使形成的血栓不易溶解。

2.4 血小板的異常 作為凝血過程中的關鍵物質，血小板與IBD的相關性早已引起人們的重視。在IBD活動期，循環血液中血小板計數增多，體積縮小，而靜止期IBD患者的相關指標與健康人相比則無明顯差異。血小板與炎癥之間的相互作用促進了疾病的進展，IBD患者血液及腸道局部炎性物質、腸道微血管內皮細胞可通過血小板作為媒介參與凝血過程。自發性血小板聚集幾乎發生在一半以上的IBD患者中，這種現象主要受到CD40-CD40L通路調節。CD40-CD40L通路增強炎性-免疫反應的活性，產生大量的TF，并且激活外源性凝血途徑。IBD患者血小板的活性同時受到P選擇素、P選擇素糖蛋白配體-1、血小板糖蛋白1-b(GP-1b)、GPⅡb/Ⅲa-纖維原-細胞間黏附分子(ICAM-1)的調節，這些分子相互作用，促進血小板移動，并牢固的黏附于血管內皮細胞表面。以上機制表明，IBD患者血小板易黏附、聚集于腸道微血管內皮細胞下，增加血液高凝風險。

2.5 內皮功能的異常 IBD患者內皮功能障礙的機制眾所周知。IBD時，腸道免疫紊亂引起白細胞在局部腸黏膜組織聚集，腸道局部及血漿中不同炎性因子的改變，如局部釋放的血管內皮生長因子(VEGF)、促炎因子IL-6、IL-12、IL-23、INF-γ及TNF在IBD中高表達，均可通過破壞內皮屏障功能、增加局部血管通透性進而導致腸道微血管內皮細胞的直接損傷[14]。腸道內皮細胞損傷后，可直接募集血小板黏附、聚集于內皮細胞下。同時，血管內皮對NO、前列環素及腺苷酸的抑制減弱，促進內源性抗黏附因子，如ATP、ADP的釋放增多，促進血小板與血管內皮及其他循環血細胞的相互作用，從而增加患者血液高凝風險。

2.6 IBD治療藥物對凝血狀態的影響

2.6.1 氨基水楊酸制劑 5-氨基水楊酸(5-ASA)對IBD患者血小板功能的影響尚存在爭議。體外實驗表明，5-ASA可以明顯抑制自發或凝血酶誘導的血小板激活[15]，在體研究表明，服用5-ASA的IBD患者血小板表面的P選擇素表達明顯減少，促進血小板聚集的趨化因子的水平亦明顯降低[16]。而在一項對6例IBD患者的研究中，5-ASA制劑并未明顯改變血小板聚集及纖維蛋白的溶解活性[17]。柳氮磺胺吡啶(SPSA)抑制二氫葉酸還原酶導致葉酸缺乏，從而形成高同型半胱氨酸血癥。大量研究報道在使用SPSA治療強直性脊柱炎患者中，血漿同型半胱氨酸的水平顯著增加[18]。但IBD患者服用SPSA是否會導致高同型半胱氨酸血癥還有待進一步研究。

2.6.2 糖皮質激素 在一篇Meta分析中指出，多發性骨髓瘤患者在以地塞米松化療時，VTE形成的風險明顯增加[19]。此外，在一項IBD術后患者的大型隊列調查研究中發現使用類固醇藥物是IBD患者術后靜脈血栓形成的潛在危險因素[20]。在糖皮質激素的作用下，血小板在釋放出大量血小板源性微粒(PMPs)的同時得以活化，而血小板的活化是內源性凝血途徑啟動的基礎，在活化的血小板及其釋放的富含血小板因子、TF和多種糖蛋白的PMPs共同作用下，使血液處于高凝狀態。同時，激素直接或間接造成內皮細胞損傷，在兩者共同作用下，啟動內外源性凝血途徑，導致血液處于高凝狀態。

2.6.3 免疫抑制劑 體外研究表明，硫唑嘌呤能抑制血小板的聚集。在服用巰嘌呤類藥物的IBD患者中白細胞聚集體(PLAs)水平明顯降低，因此，硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤能夠抑制血栓的形成。甲氨蝶呤能夠明顯增加類風濕性關節炎患者高同型半胱氨酸血癥的發生率。盡管如此，還沒有研究表明IBD患者服用甲氨蝶呤可以導致高同型半胱氨酸血癥。體外和體內試驗均發現環孢素與凝血活性相關，環孢素可以導致血小板聚集和內皮細胞活性增加，同時可以通過降低PAI-1的活性而抑制纖維蛋白的溶解[21]。Al-Shekhlee等[22]發現服用環孢素患者的血栓栓塞事件明顯增多，間接表明服用環孢素患者體內凝血活性升高。

2.6.4 生物制劑 英夫利西單抗，一種抗TNF-人鼠嵌合體IgG1單克隆抗體，可以通過下調腸黏膜微循環中CD40/CD40L通路而抑制血小板的活化[23]，同時能夠明顯降低IBD患者循環微粒的數量。盡管抗TNF-α抗體有潛在的抗凝血效應，也有VTE的案例報道，比如使用抗TNF-α抗體治療的患者腎靜脈血栓的形成[24]。但是，最近一項前瞻性隊列研究發現類風濕性關節炎患者使用抗TNF-α抗體治療后靜脈血栓栓塞事件并沒有增多[25]。

3 IBD患者抗凝治療的可行性

大量研究顯示，IBD患者存在多種凝血機制的異常，包括凝血系統的激活、抗凝血因子的下調、纖維蛋白的溶解受抑、血小板數目和活性的增加以及內皮細胞功能的障礙。同時，幾乎所有用于治療IBD的藥物均可影響患者的凝血功能。在住院患者中，IBD患者不僅VTE發生率明顯升高，而且住院時間明顯延長 (11.7 dvs. 6.1 d，P<0.01)，治療費用相對更高($47 515vs. $21 499,P<0.01)，同時病死率亦明顯增加 (OR=2.50，95%CI:1.83～3.43)[26]。因此，臨床醫生應采取足夠的預防治療措施，尤其是那些正在住院的、妊娠期、需要接受手術或正在接受治療的患者。由標準肝素生成的肝素片段即低分子肝素(LMWH)，它與抗凝血酶作用較少，故出血并發癥較低，并且可以抑制血小板，同時還能抑制肥大細胞和單核細胞產生IL。研究發現，口服型LMWH可以修復腸道黏膜[27]，應用口服型LMWH治療輕中度IBD患者，臨床緩解率可達70%。注射型LMWH治療IBD的療效，臨床上還未能得到明確證實，需進一步臨床試驗驗證[28]。近年來，越來越多的中成藥物在治療IBD方面也顯示出很好的效果，比如丹參、當歸、川芎嗪等。

4 展 望

腸道炎癥、異常血液凝固機制及IBD治療藥物等多種因素相互作用使IBD患者血液處于高凝狀態，VTE發生率明顯升高，IBD并發VTE患者的預后差，近年研究表明糾正IBD患者凝血異常可以預防血栓栓塞的發生，又能控制炎癥，顯示出良好前景。但基于IBD的治療，此方面的臨床研究還需要進一步開展。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.05.045

郭易娟(1990-)，醫師，在讀碩士研究生，主要從事胃腸病及肝病研究。△

，Tel:13608338519；E-mail:meizhechuan@21cn.com。

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1671-8348(2016)05-0704-03

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2015-09-23)