Na+，K+-ATPase α1亞單位表達的研究進展

景興慧，李曉果，劉波，王俊峰，高原

(遵義醫學院珠海校區生理學教研室，廣東 珠海 519041)

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Na+，K+-ATPase α1亞單位表達的研究進展

景興慧，李曉果，劉波，王俊峰，高原

(遵義醫學院珠海校區生理學教研室，廣東 珠海 519041)

Na+，K+-ATPase不僅具有離子泵功能還有信號轉導功能，α1亞單位被認為是維持細胞形態、鈉離子濃度梯度和滲透平衡的持家基因，Na+，K+-ATPase α1與細胞外強心甾類固醇結合后與細胞內的激酶相互作用，激起細胞內信號轉導的級聯反應，從而發生相應的生理病理變化，現就Na+，K+-ATPase α1亞單位表達對細胞的影響作一綜述。

Na+，K+-ATP酶；α1亞單位；氧自由基

Na+，K+-ATP酶即鈉泵，廣泛存在于真核細胞膜上，在生理過程中通過離子泵的功能參與維持細胞內外滲透壓、全身體液平衡、細胞膜電位穩態以及動作電位的產生[1]，還具有信號轉導功能[2-3]，其信號轉導功能主要由Na+，K+-ATPase α亞基參與信號傳遞[4]。α亞單位是Na+，K+-ATPase 的主要功能單位,是一跨膜蛋白，上有可刺激或抑制該酶活性的幾乎所有結合位點，包括膜內側的ATP催化區和膜外側的洋地黃結合位點。在哺乳動物體內的α亞單位存在α1、α2、α3、α44種亞型，且各型在各種組織內表達有所不同[5]。其中α1(Na+，K+-ATPase α1)亞單位在各種組織中廣泛表達，被認為是維持細胞膜內外鈉濃度梯度、細胞形態和滲透平衡的持家基因，在動物的滲透壓調節過程中起著重要的作用[6]。動物缺少α1基因在胚胎時期就會死亡[7]。目前關于Na+，K+-ATPase α1在細胞信號傳導及各類功能失調疾病中研究增多，現將Na+，K+-ATPase α1亞單位的研究進展作一綜述。

1 Na+，K+ -ATPase α1亞單位的結構與分布

Na+，K+-ATPase α1具有10個跨膜結構(transmembrane segment，M1～M10)， N末端和C末端都面向細胞內，另外還包含二個胞漿結構域即：第二個胞漿結構域(the second cytosolic domain，CD2)和第三個胞漿結構域(CD3)；加上三個獨特的胞漿功能結構域[8],其中執行結構域A domain包括N末端和CD2(即連接跨膜螺旋M2和M3的部分)；磷酸化結構域P domain是一個高度保守的磷酸化結構域，靠近膜并相對分離N domain；核苷酸結合結構域N domain是核苷酸一個結合部位。α1有E1和E2構象,在轉運循環過程中，當A domain轉動時，會帶動N domain上升從而關閉N domain，所以在E1、E2轉化過程是一個伴隨著A、N、P的相對開/關的循環過程。

原衛清等[9]采用分子生物學RT-PCR技術及免疫組織化學技術研究正常SD大鼠各組織內鈉泵α亞單位異構體mRNA及蛋白表達水平及分布情況，研究發現Na+，K+-ATPase 在mRNA水平及蛋白表達水平并不完全一致，但總的來說，α1亞單位普遍存在，在心肌、腎臟及腎上腺中的表達強于其他亞單位，尤其是腎臟中的主要存在形式。存在于精子上的 Na+，K+-ATPase α1亞單位均勻分布在精原、粗線期精母、圓形精子細胞,且幾乎遍布附睪頭及附睪尾部精子的鞭毛部[10]。

2 Na+，K+ -ATPase α1亞單位信號轉導

α1亞單位作為催化亞基，上面有鈉鉀離子和ATP的結合位點[11]；而強心甾體(Cardiotonic steriods，CTS)是Na+，K+-ATPase特異性配體[12-13],也結合在α1上[14-16]。體外實驗使用CTS分析示Na+，K+-ATPaseα1亞單位和Src之間至少是兩個位點的結合，α1亞單位的CD2和CD3(CD2和CD3分別位于α1亞單位A結構域和N結構域)分別與Src的SH2和SH3結合。Na+，K+-ATPase α1可以在細胞內通過幾種不同的方式來調控Src和Src相關信號通路。同時認為Na+，K+-ATPase α1跟Src的SH2和SH3結合依賴α1構象變化[1]。具體地講，即El構象的α1(NEM或是寡霉素能使α1構象固定在E1)，能使Src保持在失活性狀態，而E2構象的α1(ouabain結合或是去除細胞外K+)能夠激活Src[17]。Na+，K+-ATPase α1和Src的相互作用使Src保持在非活性狀態[18]。

近期的研究顯示，α1亞單位能和大量的蛋白，如arrestin，spinophilin，GPCR，14-3-3

Epsilo,adaptor protein-1,ankyrin相互作用，并影響蛋白的基因表達、運輸和信號轉導。這些蛋白通過與Na+，K+-ATPase α1的N末端結合和Na+，K+-ATPase α1的CD2或是CD3部位相結合來發揮作用。功能方面：這些蛋白對Na+，K+-ATPase α1功能的影響表現在：調節Na/K-ATPase運輸的蛋白；這些蛋白能和Na+，K+-ATPase α1動態地結合，從而影響鈣離子信號通路或是其他的激酶活性。另外，Na+，K+-ATPase α1和Src結合能抑制Src活性，而ouabain則能通過Na+，K+-ATPase α1激活Src[19]，進一步激活下游的蛋白級聯反應且影響細胞的生長、分化、凋亡和纖維化[20]。另有動物實驗結果顯示生理濃度的CTS激活Na+，K+-ATPase α1/Src受體復合物對調節心血管、腎臟功能起到重要作用。如果在活性氧壓力下持續激活這一受體復合物則會導致很多疾病，如高血壓、癌癥、紫癜前期、腎病、充血性心力衰竭和糖尿病[11]。因此這個新型的Na+，K+-ATPase α1/Src受體復合物可作為一個新的藥物靶點，從而開發激動劑和拮抗劑，這對于治療心血管、腫瘤等疾病將是一個全新的領域。

3 Na+，K+ -ATPase α1亞單位表達的相關功能研究

3.1 在年齡發展中的表達變化

年齡變化與最持久的老化理論緊密聯系，在細胞進一步地發展“磨損”，線粒體受傷后，產生大量的氧自由基，氧自由基通過增加細胞凋亡和/或DNA突變誘發老齡化相關性器官功能退化和癌癥發生，如老年癡呆，骨質疏松癥、動脈粥樣硬化及凋亡通路突變導致的癌癥。引起組織及器官結構及功能的改變[21]。也有文獻報道老齡化是全身的炎癥過程，系統炎癥與冠心病、糖尿病、多種硬化癥等多數疾病的病理過程有關[22]。

在沒有其他年齡相關的疾病條件下，腎臟尤其易受到年齡的影響[23]。隨著年齡的增長，腎小球硬化、萎縮、間質纖維化增加，一般來說腎單位數量進行性地減少[24]。這些變化導致腎小球濾過率、藥物排泄、腎素反應均降低，這些均加速腎臟疾病的發生。男女之間發生慢性腎臟疾病是不同的，女性在更年期雌激素水平下降后更容易發生慢性腎臟疾病[25]。Na+，K+-ATPase 改變聯系多種年齡相關性的病理變化的發生[26]。基于Na+，K+-ATPase及Na+，K+-ATPase α1的重要作用。Silva E等[23]運用13周、52周、91周Wistar Kyoto (WKY)大鼠分別從近端腎小管、腎皮質、腎髓質取材了解Na+，K+-ATPase 及Na+，K+-ATPase α1活性及表達在年齡發展中的表達變化，研究結果顯示：與13周相比，91周近端小管和腎皮質Na+，K+-ATPase活性顯著減少，但Na+，K+-ATPase α1蛋白表達量沒有降低；在腎髓質，即使52周、91周的大鼠Na+，K+-ATPase α1蛋白量隨時間延長繼續增加， Na+，K+-ATPase活性仍沒有明顯變化，這可能與活性氧介導蛋白質羰基化的作用有關。提示Na+，K+-ATPase在腎臟的調節方面受老齡化及活性氧的影響。

近年來，低齡化人群聽力損失發病率逐漸增加，這種現象引起耳鼻喉科醫生們的重視。研究表明內向整流型K+通道Kir4.1(KCNJ10)受損會引起完全性的耳蝸內電位受損和耳聾，而KCNJ10功能受Na+，K+-ATPase α1、α2的影響。由于α1、α2亞基與內耳內、外淋巴K+循環密切相關，且Na+，K+-ATPase是細胞膜上多亞基的離子轉運體，劉云[27]為研究α1、α2-Na,K-ATPase兩種轉運蛋白在C57BL/6J小鼠內耳組織中的表達及其隨鼠齡增加其表達含量的變化，探討其在年齡相關性聽力損失(Age-related Hearing Loss,AHL)中的作用，采用免疫熒光組織化學技術檢測α1、α2-Na,K-ATPase兩種鈉鉀離子轉運蛋白在4 周、14 周、26 周、48 周C57BL/6J小鼠耳蝸中的分布和表達量的變化，實時定量聚合酶鏈反應方法檢測α1、α2-Na,K-ATPase兩種離子轉運蛋白在4 周、14 周、26 周、48 周C57BL/6J小鼠mRNA水平表達量的變化。結果顯示：隨著小鼠鼠齡的增加，小鼠耳蝸中α1、α2-Na,K-ATPase在蛋白質水平和mRNA水平的表達量逐漸減少，提示α1、α2-Na,K-ATPase呈年齡相關性表達減少或功能缺失可能在年齡相關性聽力損失的發病中起著一定的作用[27]。Yang等[28]實驗表明：12個月齡的C57BL/6J小鼠Na+，K+-ATPase α1不管是在mRNA水平或是在蛋白表達水平都明顯低于1個月齡的C57BL/6J小鼠。Xiong等[29]研究發現長時間感覺神經聽力性耳聾后α1、α2-Na,K-ATPase的mRNA 和蛋白的表達明顯減少。以上的情況說明，α1、α2-Na,K-ATPase不管是在年齡相關聽力損失或是在感覺神經聽力性損失中都充當重要的角色。

3.2 在毒理發展中的表達變化

羰基鎳可累及機體多種重要器官產生毒性效應。國外很多報道示鎳可以誘導氧化應激發生，產生超氧陰離子自由基導致機體損傷，甚至會引起細胞突變、腫瘤發生。羰基鎳作用于機體引起機體氧化應激損傷，導致機體的氧化與抗氧化系統的失衡，產生自由基、脂質過氧化產物丙二醛 MDA 等，進一步對細胞膜進行損傷[30]。 細胞膜離子通道蛋白Na+，K+-ATPase是細胞膜上的跨膜蛋白，不對稱地鑲嵌于細胞膜內，是最易受自由基攻擊的眾多部位之一。

Na+，K+-ATPase的損傷與自由基關系密切。王輝等[31]研究大鼠急性羰基鎳中毒肝臟中Na+，K+-ATPase 活力變化與Na+，K+-ATPase α1基因表達變化，來探討急性羰基鎳中毒對肝臟的急性毒性作用及其中毒機制，實驗結果表明：隨著大鼠吸入不同濃度的羰基鎳，肝臟中 Na+，K+-ATPase活力不同程度的降低。染毒后Na+，K+-ATPase活力在羰基鎳各濃度組均從染毒后第1天開始降低，第3天降低最為明顯，第7天時有所回升。氯氣組也可以引起肝臟中Na+，K+-ATPase酶活力降低 以染毒后第3天最為嚴重。急性吸入不同濃度的羰基鎳或氯氣均抑制肝臟中 Na+，K+-ATPase α1基因表達，氯氣染毒組和高濃度羰基鎳染毒組兩組均表現為染毒后第3天、第7天Na+，K+-ATPase α1基因降低最為明顯。提示羰基鎳可誘發肝組織氧化損傷，降低Na+，K+-ATPase活力和抑制Na+，K+-ATPase α1基因表達，各濃度組染毒第3天時肝臟損傷最為嚴重。羰基鎳急性中毒抑制 Na+，K+-ATPase α1基因表達的原因可能是在一個復雜調控網絡控制下的完整綜合協調過程中任一環節所引起的，其深層次的原因需要通過進一步研究探索。

3.3 在癌癥發展中的表達變化

近年來研究證實哺乳動物細胞膜表面Na+，K+-ATPase的高表達與癌的發生、發展和惡性程度密切關系，它對癌細胞的離子平衡、信號傳遞、能量代謝和形態結構起著重要的作用[32]。強心甙類藥物是Na+，K+-ATPase的抑制因子，最新研究結果認為癌細胞膜表面Na+，K+-ATPase α1亞單位可能是一種新的抗癌藥物靶點，對于Na+，K+-ATPase α1亞單位高表達的前列腺癌[33]、非小細胞肺癌[34]、神經膠質瘤[35]和乳腺癌[36]等細胞，強心甙類物質對其有良好治療效果。在中國大陸地區惡性腫瘤死亡率僅次于胃癌和食道癌的肝癌，早期能明確診斷率低且手術切除率也很低，大多數晚期患者只能用藥物化療，但多種主要抗腫瘤藥物隨著用藥時間的延長和患者自身情況的特異性出現多藥耐藥現象[37]。為了解決多藥耐藥現象，徐忠偉等[38]觀察哇巴因聯合Na+，K+-ATPase α1亞單位小干擾RNA(siRNA)對人HepG2肝癌細胞增殖和細胞周期的影響。分析人肝癌細胞系SMC7721、Bel7 402和HepG2、肝癌臨床組織標本和正常肝組織細胞Na+，K+-ATPaseα1亞單位的表達情況。實驗研究發現在臨床肝癌組織標本中Na+，K+-ATPaseα1亞單位表達顯著升高，在實驗中的3種肝癌細胞株SMMC-7721、HepG2和Bel-7402 Na+，K+-ATPaseα1亞單位表達程度與癌細胞的分化程度密切相關，其中Na+，K+-ATPase α1亞單位表達程度最高的HepG2細胞分化程度低。哇巴因組及哇巴因聯合Na+，K+-ATPase α1亞單位小干擾RNA(siRNA)組與對照組比較，Na+，K+-ATPase α1亞單位表達均明顯下降，二者聯合組抑制細胞增殖活性高于單獨加藥組。提示Na+，K+-ATPase抑制劑聯合Na+，K+-ATPase α1亞單位小干擾RNA在肝癌的治療中具有一定的研究價值，但應用于臨床有待進一步深入研究。另有研究表明：Na+，K+-ATPase α1、β1下調和哇巴因誘導ERK1/2通路激活的相互關聯活動，在結直腸瘤進展引起細胞間粘附損失中發揮重要作用[39]。髓母細胞瘤是在兒童中非常常見的中樞神經系統的惡性腫瘤，Sunol等[40]在23例典型髓母細胞瘤、3例大細胞性髓母細胞瘤、3例結節性髓母細胞瘤、3例不典型畸胎樣瘤的髓母細胞瘤中，多于一半的典型髓母細胞瘤和不典型畸胎樣髓母細胞瘤過度表達Na+，K+-ATPase α1或Na+，K+-ATPase α3，這些腫瘤約1/3共同過表達Na+，K+-ATPase α1和Na+，K+-ATPase α3，并根據實驗結果提出：在典型髓母細胞瘤和不典型畸胎樣瘤中過度表達Na+，K+-ATPase α1或Na+，K+-ATPase α3可能成為治療的靶點。

4 小結

綜上表明，Na+，K+-ATPase α1亞單位表達的異常提示某種功能的損傷或疾病的發展，且這對疾病的診斷、治療及預后有重要意義。哇巴因作用于Na+，K+-ATPase α1/Src受體復合物觸發不同的信號轉導通路，并影響細胞的生長、分化、凋亡和纖維化。因此，隨著研究的深入，Na+，K+-ATPase α1/Src受體復合物將作為一個新的藥物靶點，對于那些通過Na+，K+-ATPase α1/Src受體復合物通路發病的疾病將是一個新的突破。

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(學術編輯：肖智)

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作者投稿系統：http：//noth.cbpt.cnki.net

郵箱：xuebao@nsmc.edu.cn

Research progress on the expression of the Na+，K+-ATPase alphal 1 isoforms

JING Xing-hui,LI Xiao-guo,LIU Bo,WANG Jun-feng,GAO Yuan

(DepartmentofPhysiology,ZunyiMedicalCollegeZhuhaiCampus,Zhuhai519041,Guangdong,China)

Objective：Na+，K+-ATPase has not only ion pump function but also a function of signaling transduction as well. Alphal 1 isoforms is considered as housekeeping gene of maintaining Na ion concentration gradient, cell morphology and osmotic balance.Na+，K+-ATPase α1isoforms interacts with different intracellular kinase that subsequently evoke different signal transduction cascades by combing with extracellar cardiac steroids and occur to corresponding physiological and pathological changes. Now the authors will make a review of the research progress in influence of Na+，K+-ATP α1isoforms expression on cell.

Na+，K+-ATPase；Alphal 1 isoforms；Oxygen free radical

10.3969/j.issn.1005-3697.2016.02.37

國家自然科學基金資助課題(31160214)

2015-09-01

景興慧(1983-)，女，碩士研究生。 通訊作者：高原，E-mail: 705888097@qq.com

時間：2016-4-25 11∶31

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20160425.1131.074.html

1005-3697(2016)02-0273-05

R363

A