腸道病毒EV71感染致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷機(jī)制及治療研究進(jìn)展*

劉文娟，張　瓊，曹　霞

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院(昆明　650101)

腸道病毒EV71感染致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷機(jī)制及治療研究進(jìn)展*

劉文娟，張瓊，曹霞△

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院(昆明650101)

【關(guān)鍵詞】腸道病毒71型；中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷；發(fā)病機(jī)制

腸道病毒71型(enterovirus 71，EV71)具有高度的嗜神經(jīng)性，是兒童手足口病(Hand-Foot-Mouth disease，HFMD)和皰疹性咽峽炎的主要病原體之一，感染嚴(yán)重者可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和神經(jīng)源性肺水腫(neurogenic pulmonary edema，NPE)等病變，甚至危及生命[1]。研究[2]表明，近年來(lái)EV71在亞太地區(qū)流行呈上升趨勢(shì)，且在我國(guó)局部地區(qū)也發(fā)生過(guò)EV71大規(guī)模流行。目前，EV71已成為致嬰幼兒中樞系統(tǒng)病變的最主要病毒病原[3]。本文就EV71相關(guān)病原學(xué)、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、NPE發(fā)病機(jī)制及預(yù)后、病理變化及EV71疫苗研究進(jìn)展作一綜述，為EV71相關(guān)研究提供理論依據(jù)。

1病原學(xué)

EV71是一種正鏈RNA病毒，屬于小RNA病毒科腸道病毒屬A型。世界上第一株EV71(BrCr株)于1969年從加利福尼亞一名HFMD患兒腦組織中分離出來(lái)[4]。中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所于1995年從HFMD患兒糞便中分離出兩株EV71病毒[5]。EV71是HFMD及皰疹性咽峽炎的主要病原之一，可引起各類中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷及致死性NPE，已引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。

EV71病毒顆粒是20面立體對(duì)稱球形結(jié)構(gòu)，直徑約30 nm，無(wú)包膜和突起，由60個(gè)亞單位構(gòu)成，每個(gè)亞單位由4種結(jié)構(gòu)蛋白(VP1～VP4)組成。VP1～VP4包繞著由7 500個(gè)核苷酸構(gòu)成的EV71基因組正鏈RNA，其中VP1、2、3暴露在病毒顆粒表面，而VP4則與病毒核心緊密連接。EV71顆粒表面沒(méi)有類脂膜，可抵御常見(jiàn)的消毒劑，但是對(duì)高溫(56 ℃， 30 min)、紫外線照射及各種強(qiáng)氧化劑敏感，能被快速滅活。EV71在體外可存活較久， 4 ℃能存活1年，-20 ℃可長(zhǎng)期保存。

Brown等[6]于1999年首次將EV71劃分為A、B、C基因型，各基因型內(nèi)部差異在6.0%～11.0%，兩型之間的差異在16.5%～19.7%，說(shuō)明存在不同基因型的共存及基因變異。實(shí)驗(yàn)研究[7]表明，2004年前我國(guó)流行的主要是C4b型，之后主要是C4a亞型。

人類是EV71唯一的傳染源，主要經(jīng)胃腸道(糞-口、食物污染和水)或呼吸道(飛沫、咳嗽等)傳播，發(fā)病以嬰幼兒為主。在發(fā)病前數(shù)天，糞便及咽喉部即可發(fā)現(xiàn)病毒，此時(shí)即有傳染力，且一般在發(fā)病后一周內(nèi)傳染力最強(qiáng)，潛伏期為2～10 d，平均3～5 d。

2EV71致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷

2.1無(wú)菌性腦膜炎

無(wú)菌性腦膜炎是除細(xì)菌或真菌以外的因素導(dǎo)致的腦膜炎癥?；純罕憩F(xiàn)為HFMD或皰疹性咽峽炎的同時(shí)，可伴有發(fā)熱、精神不佳、嗜睡和易激惹等癥狀。Chang等[8]對(duì)61例EV71感染伴無(wú)菌性腦膜炎患兒為期3年的隨訪發(fā)現(xiàn)，無(wú)菌性腦膜炎患兒均完全康復(fù)，無(wú)相關(guān)后遺癥。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，EV71 感染后伴發(fā)無(wú)菌性腦膜炎，預(yù)后良好[9]。

2.2腦炎

腦炎是EV71直接感染腦組織引發(fā)的炎性病變，其臨床特點(diǎn)與病毒性腦炎相似，主要表現(xiàn)為意識(shí)障礙、行為異常和驚厥發(fā)作等，嬰幼兒多首先表現(xiàn)為發(fā)熱、驚厥等，預(yù)后相對(duì)良好。胡瓊文等[9]對(duì)32例EV71感染伴腦炎患兒3年隨訪后發(fā)現(xiàn)，只有1例患兒出現(xiàn)輕度面神經(jīng)癱瘓，痊愈率高達(dá)96.8%。陳慶會(huì)[10]對(duì)81例腦炎患兒隨訪發(fā)現(xiàn)，僅有1例患兒出現(xiàn)左上肢遲緩性癱瘓，余患兒均治愈。

2.3腦干腦炎

腦干腦炎是EV71直接侵犯腦干引發(fā)的炎性病變，主要累及腦干背側(cè)及其相鄰的神經(jīng)組織，主要表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、呼吸節(jié)律失調(diào)、流涎、嗆咳、眼球震顫、意識(shí)障礙、嘔吐、吞咽困難和心動(dòng)過(guò)速等癥狀。根據(jù)臨床癥狀嚴(yán)重程度可分為3級(jí)，嚴(yán)重者病程進(jìn)展迅速，可發(fā)生NPE、肺出血和循環(huán)衰竭，甚至危及生命，預(yù)后差。陳冉冉等[11]對(duì)82例EV71感染伴發(fā)腦干腦炎患兒3年的隨訪發(fā)現(xiàn)，14例(17%)患兒出現(xiàn)后遺癥，主要包括肢體無(wú)力、肢體抽搐、性格改變、睡眠呼吸障礙并吞咽障礙等。Huang等[12]對(duì)63例腦干腦炎患兒隨訪3年發(fā)現(xiàn)，9例存在后遺癥，主要包括運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)障礙、小腦功能障礙和顱神經(jīng)麻痹等，3例死亡。

2.4急性遲緩性麻痹(acute flaccida paralysis，AFP)

AFP是EV71感染致下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元性癱瘓，臨床癥狀與脊髓灰質(zhì)炎性麻痹類似，主要表現(xiàn)為急性雙側(cè)或單側(cè)肢體無(wú)力、肌力減低，腱反射減弱或消失。有研究[13]報(bào)道，EV71感染致AFP發(fā)病率為2%～8%，患者預(yù)后可分為完全恢復(fù)、遺留肢體無(wú)力或永久性肢體癱瘓，甚至死亡。彭炳蔚等[14]對(duì)16例AFP患兒行3個(gè)月的康復(fù)治療后，仍有11例(69%)存在肢體癱瘓。Liu等[15]報(bào)道，35例EV71感染患兒中有9例伴發(fā)AFP，1例放棄治療，1例死亡，7例經(jīng)過(guò)治療后肢體肌力均有不同程度恢復(fù)。研究發(fā)現(xiàn)，EV71感染伴發(fā)AFP多為可逆性病變，經(jīng)過(guò)積極治療可恢復(fù)，且單側(cè)下肢癱瘓較雙下肢或四肢癱瘓恢復(fù)較快。

2.5神經(jīng)精神發(fā)育障礙

患兒神經(jīng)精神發(fā)育障礙程度與臨床嚴(yán)重程度相關(guān)，主要表現(xiàn)為神經(jīng)發(fā)育延遲、認(rèn)知功能障礙、言語(yǔ)功能障礙和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)障礙等，嚴(yán)重者可同時(shí)存在多項(xiàng)功能障礙。Chang等[9]隨訪142例EV71感染患兒發(fā)現(xiàn)，43例伴發(fā)無(wú)菌性腦膜炎患兒神經(jīng)發(fā)育均無(wú)明顯異常，但48例伴發(fā)嚴(yán)重CNS患兒則有22例出現(xiàn)不同程度的神經(jīng)發(fā)育延遲，嚴(yán)重影響患兒的身心發(fā)育。CNS病變時(shí)可因基底核區(qū)、前額葉和小腦等功能異常導(dǎo)致患兒出現(xiàn)注意力缺陷多動(dòng)障礙。Gau等[16]采用CTRS量表評(píng)估81例EV71感染伴CNS損傷患兒發(fā)現(xiàn)，該類患兒發(fā)生注意力缺陷多動(dòng)障礙的比例明顯升高，并且多數(shù)患兒需要藥物控制。Tsou等[17]通過(guò)兒童運(yùn)動(dòng)評(píng)定成套試驗(yàn)(MABC)評(píng)估107例EV71感染伴腦干腦炎患兒發(fā)現(xiàn)，95%的II期及IIIa患兒運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力無(wú)明顯異常，但是IIIb患兒則存在明顯的粗細(xì)運(yùn)功功能異常。另外，Chang等[9]對(duì)48例EV71感染伴腦干腦炎患兒進(jìn)行WISC測(cè)試發(fā)現(xiàn)，38例>2歲患兒的言語(yǔ)理解分?jǐn)?shù)為(104±12)分，而10例<2歲的則為(90±12)分， 提示EV71感染伴CNS損傷可能會(huì)影響患兒的言語(yǔ)理解能力，特別是對(duì)<2歲的患兒影響更明顯。

3EV71致CNS損傷發(fā)病機(jī)制

Lin等[18]通過(guò)對(duì)EV71感染死亡患兒進(jìn)行尸檢發(fā)現(xiàn)，患兒CNS病變部位存在EV71及淋巴細(xì)胞，而李軍等[19]通過(guò)EV71感染小鼠模型也有類似發(fā)現(xiàn)，提示EV71可直接造成CNS損傷。EV71可能通過(guò)血液途徑、淋巴途徑、神經(jīng)元通路直接累及CNS，也可能通過(guò)損傷機(jī)體的免疫系統(tǒng)進(jìn)而加重患兒的病情[20]。

目前的研究[20]發(fā)現(xiàn)，在感染者的胃內(nèi)容物、腸黏膜及糞便中均可分離出EV71病毒。Lin等[18]和郝博等[21]均通過(guò)尸檢在感染者尸體CNS中發(fā)現(xiàn)EV71及炎癥存在，同時(shí)通過(guò)病理檢查發(fā)現(xiàn)患兒腸系膜淋巴結(jié)明顯腫大，小腸及結(jié)腸的淋巴組織也明顯增生，故推測(cè)EV71可能通過(guò)淋巴液途徑上行累及CNS。研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，EV71主要分布在星形膠質(zhì)細(xì)胞中，而神經(jīng)元中也有少量分布。Yip等[22]認(rèn)為，EV71可能通過(guò)血液途徑累及CNS，感染CNS時(shí)存在病毒血癥期。但Chang等[9]發(fā)現(xiàn)，小鼠口服EV71可引發(fā)小鼠持續(xù)病毒血癥期，同時(shí)也增加小鼠血腦屏障的通透性，但小鼠腦組織的病毒量卻沒(méi)有明顯增加，這提示血源性途徑可能并非是EV71累及CNS的主要途徑，且目前也沒(méi)有在EV71感染患者血液中分離出EV71顆粒的報(bào)道。

EV71的高度嗜神經(jīng)特性與病毒顆粒表面的衣殼蛋白有關(guān)，故有學(xué)者推測(cè)EV71侵入機(jī)體后可能通過(guò)逆向軸突運(yùn)輸途徑累及CNS[23-24]。Wong等[24]在患者的神經(jīng)元及軸突上發(fā)現(xiàn)EV71抗原的存在，進(jìn)一步證實(shí)EV71可直接累及神經(jīng)元或軸突。Chen等[25]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)神經(jīng)通路的逆行軸突運(yùn)輸可能是EV71累及CNS的主要方式。EV71感染神經(jīng)細(xì)胞后還可通過(guò)激活凋亡途徑誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡進(jìn)而損傷腦組織，甚至是遺留后遺癥。

EV71多感染嬰幼兒，而嬰幼兒的免疫系統(tǒng)并不成熟，進(jìn)一步增強(qiáng)了EV71對(duì)嬰幼兒感染的易感性。EV71感染伴腦干腦炎患兒外周血中CD4+、CD8+T細(xì)胞均明顯降低，提示EV71感染可損害機(jī)體的細(xì)胞免疫功能。而免疫功能下降，機(jī)體清除體內(nèi)病毒的能力也降低，導(dǎo)致病情加重。Shih等[26]研究認(rèn)為，EV71感染伴CNS損傷與補(bǔ)體的激活有關(guān)， EV71感染神經(jīng)細(xì)胞后，補(bǔ)體C3a、C4a等明顯升高，也可同時(shí)通過(guò)旁路激活途徑激活C5a進(jìn)而刺激巨噬細(xì)胞分泌趨化因子誘導(dǎo)大量多核中性粒細(xì)胞聚集活化，最終導(dǎo)致組織損傷。因此，深入研究細(xì)胞免疫和補(bǔ)體激活在EV71感染伴CNS損傷中的作用，有益于EV71發(fā)病機(jī)制的探索。

Ho等[27]認(rèn)為，細(xì)胞微環(huán)境會(huì)影響宿主細(xì)胞對(duì)EV71的易感性，而氧化應(yīng)激是重要因素之一；氧化環(huán)境中，EV71復(fù)制更活躍，但在抗氧化劑的干預(yù)下，EV71的復(fù)制能力則受到明顯限制，故推測(cè)EV71對(duì)機(jī)體的易感性與宿主微環(huán)境的氧化還原狀態(tài)有關(guān)。另有研究[28]報(bào)道，EV71可能與神經(jīng)細(xì)胞表面清道夫受體B2直接結(jié)合，介導(dǎo)EV71累及神經(jīng)細(xì)胞，故推測(cè)清道夫受體B2在EV71感染中發(fā)揮重要作用。

4EV71感染的治療

臨床上尚沒(méi)有治療EV71的特異性藥物，主要以對(duì)癥支持治療為主，目前關(guān)于抗EV71藥物的研究主要包括病毒衣殼結(jié)合制劑、蛋白酶抑制劑、RNA多聚酶抑制劑、免疫球蛋白及單克隆抗體治療等。

4.1病毒衣殼結(jié)合制劑

EV71病毒衣殼是由4種衣殼蛋白(VP1～VP4)組成的五聚體樣結(jié)構(gòu)。咪唑啉酮衍生物BPROZ-194可通過(guò)與EV71病毒顆粒衣殼蛋白VP1結(jié)合而阻礙病毒對(duì)宿主細(xì)胞的吸附和脫殼，進(jìn)而發(fā)揮抗病毒效應(yīng)[29]。體外實(shí)驗(yàn)表明，該藥物能抑制EV71感染導(dǎo)致的細(xì)胞病變效應(yīng)，且細(xì)胞毒性很低；當(dāng)衣殼蛋白VP1第192位的纈氨酸突變?yōu)榧琢虬彼釙r(shí)，EV71可對(duì)該類藥物發(fā)生耐藥性[30]。

4.2蛋白酶抑制劑

3C蛋白酶是EV71病毒復(fù)制所必須的一種特異性蛋白酶，基因組學(xué)研究[31]發(fā)現(xiàn)，編碼3C蛋白酶的基因序列呈高度保守，故通過(guò)抑制3C蛋白酶可能成為治療EV71的重要靶點(diǎn)。蘆平曲韋是針對(duì)3C蛋白酶研發(fā)的藥物之一，也是最有可能成為有效的抗EV71藥物之一[10]。體外實(shí)驗(yàn)顯示，蘆平曲韋具有抗EV71作用(EC50=1.55 μmol/L)[32]。Kuo等[33]研發(fā)的化合物10b是在蘆平曲韋的基礎(chǔ)上合成的3C蛋白酶抑制劑，且體外實(shí)驗(yàn)表明10b具有顯著的抗EV71效應(yīng)，但其是否能在體內(nèi)發(fā)揮抗EV71效應(yīng)有待進(jìn)一步的動(dòng)物研究。吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽(PDTC)對(duì)泛素蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)具有抑制效應(yīng)。有研究[34]報(bào)道，PDTC可通過(guò)抑制EV71感染細(xì)胞的UPS發(fā)揮抗EV71作用。Shang等[35]發(fā)現(xiàn)，AG7088是一種蛋白酶抑制劑，具有協(xié)同抗EV71作用，可聯(lián)合其他抗病毒藥物治療EV71。

4.3RNA多聚酶抑制劑

金黃三羧酸是一類具有抑制RNA多聚酶的陰聚離子復(fù)合物，可通過(guò)影響病毒的復(fù)制達(dá)到抗病毒的作用。有學(xué)者通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，可通過(guò)抑制EV71病毒的RNA多聚酶發(fā)揮抗EV71效用(EC50=2.9 μmol/L)，且對(duì)宿主細(xì)胞的影響較小[36]。Velu等[37]發(fā)現(xiàn)，BPR-3P0128是一種羧酸類化合物，也可通過(guò)抑制EV71的RNA多聚酶，在病毒感染早期明顯抑制EV71復(fù)制，具有明顯的抗病毒效應(yīng)。

4.4免疫球蛋白治療

經(jīng)靜脈免疫球蛋白(IVIg)注射對(duì)免疫缺陷或免疫低下的患者具有積極的增強(qiáng)免疫或抗感染的作用，主要應(yīng)用于自身免疫性疾病如ITP或川崎病等，而免疫球蛋白IgGs抗EV71的效用也是目前的研究熱點(diǎn)。Wang等[38]發(fā)現(xiàn),免疫球蛋白可通過(guò)調(diào)節(jié)EV71感染者的炎癥因子從而快速改善患者的全身癥狀，特別是對(duì)于免疫低下患者，具有明顯的抗EV71效應(yīng)。研究[39]還發(fā)現(xiàn)，免疫球蛋白內(nèi)的中和抗體亦具有一定程度的抗EV71作用。目前免疫球蛋白主要從健康人群血清中獲取，不同的人群或不同的獲取方式都會(huì)影響該療法的抗EV71作用及穩(wěn)定性。因此對(duì)于IgGs應(yīng)用于抗EV71的機(jī)制及方案仍有待進(jìn)一步研究及完善。

4.5單克隆抗體治療

單克隆抗體療法與IVIg療法類似，也是當(dāng)前熱門(mén)的免疫學(xué)治療方法。單克隆抗體可根據(jù)病毒表面抗原或變異病毒抗原進(jìn)行制定，進(jìn)而可以特異性地對(duì)抗把抗原病毒。有研究[40]報(bào)道，可通過(guò)單克隆抗體治療EV71，對(duì)于存在多個(gè)亞型抗原的病毒，可以同時(shí)制定多個(gè)特異性抗體進(jìn)行治療。目前已研發(fā)出可以針對(duì)11種病毒抗原亞型的單克隆抗體，如Mab51、10D3等，該類抗體均屬于IgM[41]。其中Mab51主要是針對(duì)EV71衣殼上VP1蛋白的KEQK氨基酸序列位點(diǎn)，而10D3則主要是中和VP3上高度保守的“knob”區(qū)域。小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均證實(shí)Mab51、10D3具有顯著的抗EV71作用[42]。因此，眾多學(xué)者認(rèn)為單克隆抗體對(duì)于治療EV71具有重要的應(yīng)用前景。

5EV71疫苗研究進(jìn)展

疫苗是預(yù)防傳染性病毒感染最安全有效的方式，常見(jiàn)的疫苗載體有失活疫苗、減毒活疫苗、病毒樣顆粒疫苗、DNA疫苗和重組亞單位疫苗等。目前雖然對(duì)EV71疫苗的研究已取得一定成果，但仍沒(méi)有針對(duì)性的疫苗面世。減毒活疫苗對(duì)中樞系統(tǒng)有輕微影響，且疫苗可能有毒力恢復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)，限制了減毒活疫苗的應(yīng)用，故有待進(jìn)一步研究改善其安全性[41]。DNA疫苗的研究尚處于起步階段，旨在將病毒相關(guān)免疫蛋白的基因片段轉(zhuǎn)入質(zhì)粒載體而構(gòu)建疫苗，接種后通過(guò)機(jī)體內(nèi)表達(dá)相關(guān)抗原從而引起體液及細(xì)胞免疫[42]。Mat-Rahim等[43]針對(duì)EV71-VP1蛋白基因序列制作DNA疫苗，接種小鼠后能誘導(dǎo)產(chǎn)生更高滴度的抗體。另有研究[44]報(bào)道，DNA疫苗可一定程度上增強(qiáng)機(jī)體的體液及細(xì)胞免疫，具有一定抗EV71作用，但效果較失活疫苗差，這可能與DNA疫苗在機(jī)體內(nèi)表達(dá)水平及病毒變異有關(guān)。且DNA疫苗作為外源性核酸物質(zhì)是否會(huì)影響機(jī)體的遺傳表觀尚不確定，故對(duì)于DNA疫苗的研發(fā)應(yīng)用仍將面臨眾多問(wèn)題[44]。重組亞單位疫苗是將EV71病毒衣殼蛋白VP1作為免疫靶點(diǎn)，小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，重組亞單位疫苗具有一定的抗EV71效果，但因E不同亞型V71病毒VP1蛋白抗原性差異較大，故重組亞單位疫苗的交叉保護(hù)能力有限。失活疫苗和病毒樣顆粒疫苗是目前制作及應(yīng)用相對(duì)成熟的免疫方式，加強(qiáng)研發(fā)這兩類疫苗仍是目前的主流。

5.1失活疫苗

失活疫苗是一種保留病原體免疫抗原性的疫苗，其安全性高，但需多次免疫。Zhu等[45]研發(fā)的首個(gè)EV71滅火疫苗經(jīng)過(guò)III期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，該疫苗對(duì)EV71感染導(dǎo)致的HFMD預(yù)防率達(dá)90%，具有高度的免疫原性及安全性。獼猴體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，接種3次EV71失活疫苗后，體內(nèi)的抗體效價(jià)達(dá)到高峰，且其中和抗體滴度一直保持100%，直到實(shí)驗(yàn)結(jié)束[46]。Wu等[44]研究顯示，失活EV71疫苗接種后的小鼠對(duì)EV71具有顯著抗性，且失活疫苗的保護(hù)性明顯高于DNA疫苗及重組亞單位疫苗。綜合目前的研究成果，深入研究EV71滅火疫苗具有廣泛的應(yīng)用前景。但失活疫苗也存在一定的缺點(diǎn)，如因EV71存在較高的基因變異，制備同時(shí)具有廣譜抗原性的疫苗將是該疫苗研發(fā)所面臨的巨大挑戰(zhàn)，同時(shí)失活疫苗主要是誘導(dǎo)體液免疫，對(duì)于細(xì)胞免疫誘導(dǎo)不足等也會(huì)制約該類疫苗的應(yīng)用[45,47]。因此進(jìn)一步完善失活疫苗，或研發(fā)其他免疫形式的疫苗也是必要的。

5.2病毒樣顆粒疫苗

病毒樣顆粒疫苗(virus-like particle， VLP)是由EV71病毒的衣殼蛋白構(gòu)成的，不含有病毒的核酸成分，但保留了病毒的表面抗原性，進(jìn)而可以誘導(dǎo)體液和細(xì)胞免疫，不存在致病風(fēng)險(xiǎn)且安全性高，是一種具有良好應(yīng)用前景的疫苗形式。當(dāng)前已有多種成熟的VLP疫苗應(yīng)用于臨床，如人乳頭瘤病毒、乙肝病毒、登革熱病毒和流感病毒等[48]。Chung等[49]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，EV71 VLP疫苗可誘導(dǎo)小鼠持續(xù)產(chǎn)生高滴度中和抗體，同時(shí)還可誘導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答，產(chǎn)生IL-4和IL-2等抗炎因子，增強(qiáng)抗EV71作用；研究還發(fā)現(xiàn)，與失活疫苗相比，VLP疫苗抗EV71效應(yīng)更好，但受提純方式限制，不易獲得高純度的VLP疫苗，目前新加坡有學(xué)者正在進(jìn)行VLP提純方法的研究。另有報(bào)道[50]顯示，EV71 VLP疫苗免疫的母鼠可將抗EV71抗體傳遞給乳鼠，90%以上的乳鼠可在受到致死劑量EV71感染時(shí)獲得保護(hù)，而對(duì)照組乳鼠則全部死亡。綜合當(dāng)前研究結(jié)果，VLP疫苗具有高免疫原性及安全性的優(yōu)點(diǎn)，但疫苗的純化方式仍有待進(jìn)一步改善。

EV71感染是目前威脅嬰幼兒健康的最為嚴(yán)重的病原體之一，今后的研究仍需重點(diǎn)關(guān)注以下幾個(gè)方面：1)建立科學(xué)完善的EV71流行監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，以防EV71大規(guī)模流行；2)建立EV71的快速診斷措施，以及時(shí)確診可疑患者，為患者的早期治療爭(zhēng)取最佳時(shí)機(jī)；3)建立科學(xué)的動(dòng)物模型，加強(qiáng)研究有效的抗EV71藥物或預(yù)防性疫苗；4)通過(guò)動(dòng)物模型或分子研究探索EV71與宿主相互作用的途徑及機(jī)制，進(jìn)而為抗EV71藥物及疫苗的研發(fā)提供理論依據(jù)。

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doi:10.3969/j.issn.1674-2257.2016.02.030

*基金項(xiàng)目:國(guó)家自然科學(xué)基金(No:31160206)

通信作者：△曹霞，E-mail：363768712@qq.com

【中圖分類號(hào)】R725.1

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

網(wǎng)絡(luò)出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20160221.2012.022.html

·綜述·