通心絡防治高血壓腎損害研究

張　琪,徐　瑞,范貴娟

(1.山東中醫藥大學,濟南 250014;2.山東省千佛山醫院，濟南 250014)

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通心絡防治高血壓腎損害研究

張琪1，2,徐瑞2*,范貴娟1，2

(1.山東中醫藥大學,濟南 250014;2.山東省千佛山醫院，濟南 250014)

摘要：高血壓可導致左心室肥厚、腎損害、視網膜病變、腦血管病等多種靶器官損害。高血壓腎損害是由血壓升高導致的腎臟結構損傷和功能改變，早期可表現為尿微量白蛋白升高。研究發現，通心絡能降低高血壓腎損害患者血壓，改善內皮功能、降低尿微量白蛋白。

關鍵詞：通心絡；高血壓；腎損害

通心絡是在中醫絡病理論下研制，由人參、水蛭、全蝎、赤芍、蟬蛻、土鱉蟲、蜈蚣、酸棗仁、冰片等藥物組成以有益氣活血、搜風通絡為主要功效的中成藥。其中以人參益氣通絡為君。水蛭破血通絡,全蝎息風通經為臣。土鱉蟲破血逐瘀，蜈蚣、蟬蛻息風止痙通絡，赤芍涼血散瘀為佐。冰片芳香通竅且引藥入絡為使[1]。通心絡能調節血管內皮功能、穩定斑塊，改善微血管環境，調節機體內環境。現就通心絡防治高血壓腎損害的研究進展，綜述如下。

1人參

1.1對高血壓的作用[2-3]人參對血壓有雙向調節作用，可在血壓低時升高血壓，并降低高血壓[3]，從而使血壓維持在相對正常的狀態，這種調節可能為Rg1和Rb1相互作用的結果，Sengupta S等[4]研究發現，Rg1和Rb1分別促進和抑制NO依賴的新血管生成，起到相反相成的作用。故人參對血壓的作用可能為上述2種物質相互調節的結果，有待于進一步研究。有關皂苷Rg1的研究較多，其主要表現為降壓作用，皂苷Rg1可作用于糖皮質激素受體，通過下游PI3K/AKT通路使內皮型一氧化氮合酶升高，從而促進NO的生成[5]，起到擴張血管、降壓的作用。WANG Y等[6]關于Rb3的研究表明Rb3可以增加高血壓大鼠內皮依賴的舒張功能，降低內皮依賴的收縮功能。并且能夠抑制血管緊張素II誘導的氧自由基和氧化應激相關蛋白NOX-2、NOX-4的高表達，保護高血壓患者的內皮功能。另外關于Rg3的研究也表明其能夠降低中樞和外周血壓[7]。

1.2對高血壓腎損害的作用高血壓狀態下，入球小動脈代償性收縮以維持腎小球毛細血管血流量相對恒定，而入球小動脈長期處于過度收縮狀態下，使血管重塑，管壁增厚，管腔變窄，腎小球血流量進一步減少，造成腎實質缺血缺氧，可激活腎素—血管緊張素—醛固酮系統(RAAS)興奮交感神經，產生多種血管活性物質，進一步加重在腎臟損害。人參可通過多種方式減輕高血壓對腎臟的損害，并且具有獨立于降壓之外的腎臟保護作用，Chen H等[8]在研究人參皂苷Rg1對高血壓靶器官損害的自發性高血壓大鼠的保護作用中發現，人參皂苷Rg1可使高血壓大鼠足細胞的不規則排列及細胞間黏附減輕，改善腎小球基底膜增厚，并且這種作用獨立于血壓的降低。Xie X S等[9]研究表明人參皂苷Rg1能夠抑制由TGF-β介導的腎小球上皮—成纖維細胞轉化，從而減少腎臟細胞外基質的過度沉積，減輕腎臟纖維化。人參皂苷Rg1還能改善脂多糖誘導的微循環障礙，增加微循環灌注，具有抗血栓和纖維蛋白溶解的作用[10]。

2水蛭

水蛭對高血壓腎損害的影響主要集中：1)降低基質金屬蛋白酶(MMP)水平。腎臟纖維化是高血壓腎損害中的一個方面，高血壓時血管收縮，交感興奮，血管活性物質分泌增多等多種原因均可導致纖維化，MMP可使腎臟IV型膠原纖維降解，抑制上皮細胞—間充質細胞轉化，為腎臟纖維化中重要的中間物質，腎臟纖維化患者中往往存在MMP過表達[11]。近年來發現凝血酶通過影響血管及內皮細胞在炎癥和組織修復等方面發揮重要作用，凝血酶可促進金屬基質蛋白酶MMP的生成[12]，而水蛭素可通過抑制凝血酶進而抑制MMP2的生成，延緩腎臟纖維化進程。2)降低血脂。研究[13]表明低密度脂蛋白膽固醇不僅僅導致冠心病，也可以通過單核細胞浸潤等方式介導腎損害，為腎臟損傷的危險因素，而高血壓患者很多為代謝綜合征，易合并高脂血癥。朱蕓蕓等[14]研究證明，水蛭素可顯著抑制氧化低密度脂蛋白誘導活化的巨噬細胞導致的系膜細胞 TGF-β和FN mRNA表達上調，因此水蛭可通過降低血脂來降低腎損害。3)改善血流動力學：高血壓腎損害時患者內皮細胞損傷，可激活血漿中凝血因子，同時低蛋白血癥使肝臟代償性生成較多凝血因子，因此高血壓腎損害時可使機體處于相對高凝狀態，血黏度升高，改變腎臟正常血流動力學，加重腎臟缺血缺氧進程，而水蛭素能直接抑制蛋白酶，改善血流動力學。劉應柯等[15]實驗亦表明水蛭能改善高血壓自發性大鼠的血流動力學。

3赤芍

赤芍，味苦，性微寒，具有清熱涼血、散瘀止痛之功。自古以來多用于溫病熱入血分的身熱出血，目赤腫痛，癰腫瘡毒等病癥。現代藥理研究[16]示其中含有芍藥總甙、氧化芍藥甙、苯甲酰芍藥甙、白芍甙、芍藥甙無酮、沒食子酰芍藥甙等多種有效成分，具有抗血小板聚集、抗凝、抗腫瘤、抗動脈粥樣硬化、抑制肝臟纖維化等作用。

赤芍能抑制高血壓腎損害過程中的腎臟纖維化。腎臟纖維化是指腎臟細胞外基質的過度沉積，該過程與炎性細胞浸潤、腎小球系膜細胞和成纖維細胞活化、腎小管上皮細胞-間充質轉化等密切相關[11]。高血壓可通過血管張力的改變、RAAS激活等導致腎臟纖維化，TGF-β是導致纖維化的關鍵因子，腎臟纖維化過程中各種細胞受損時都伴有TGF-β的過度分泌。而芍藥苷可抑制TGF-β及ICAM-1、NFκB等相關因子的分泌，降低巨噬細胞的水平，起到減少尿蛋白，減輕腎小球肥大的作用[17]。另一研究[18]表明，白芍甙能減少糖尿病大鼠腎臟中參與炎癥反應的toll樣受體2 和toll樣受體 4的含量，而高血壓腎損害中這2樣物質也明顯升高。

4其他

通心絡膠囊中其他藥物同樣有抑制高血壓腎損害的作用，大多集中在抗凝和抑制炎癥反應2個方面。如趙志國等[19]在蜈蚣酸性蛋白抗心肌肥厚的研究中表明蜈蚣提取物酸性蛋白能明顯降低ANGII引起誘導的成纖維細胞增殖及膠原蛋白合成，增加NO的生成。而ANGII和NO在高血壓腎損害中同樣發揮重要作用。全蝎中多肽能有抗凝活性，能明顯延長APTT、PT、TT，抑制內源性及外源性凝血過程[20]。

目前亦有較多關于通心絡膠囊對高血壓腎損害的研究，忻尚平等[21]研究表明通心絡等夠降低高血壓腎損害患者TGF-β1和PDGF水平，降低尿微量白蛋白，改善腎功能。唐文佳等[22]研究表明通心絡能抑制ANGII、VEGF表達，阻斷ERK1/2信號轉導通路，降低蛋白尿，改善腎臟纖維化。

5結語

綜上，通心絡在機制上具有治療高血壓腎損害的可能性，各種直接或間接的證據表明，其能夠延緩高血壓腎損害的進程，目前臨床上常用的高血壓腎損害的治療方法為降低血壓及應用RAAS抑制劑，通心絡能為臨床上治療高血壓腎損害提供新的途徑。

參考文獻：

[1]吳以嶺.“脈絡-血管系統病”新概念及其治療探討[J].疑難病雜志,2005,4(5):285-287.

[2]SHIBATA S,FUJITA M,ITOKAWA H,et al.studies on the constituents of japanese and chinese crude drugs.xi.panaxadiol,a sapogenin of ginseng roots[J].Chemical & Pharmaceutical Bulletin,1963,11:759-761.

[3]KIM J H.Cardiovascular diseases and panax ginseng:a review on molecular mechanisms and medical applications[J].Journal of Ginseng Research,2012,36(1):16-26.

[4]SENGUPTA S,TOH S A,SELLERS L A,et al.Modulating angiogenesis:the yin and the yang in ginseng[J].Circulation,2004,110(10):1219-1225.

[5]CHEUNG L W,LEUNG K W,WONG C K,et al.Ginsenoside-Rg1 induces angiogenesis via non-genomic crosstalk of glucocorticoid receptor and fibroblast growth factor receptor-1[J].Cardiovascular Research,2011,89(2):419-425.

[6]WANG Youhua,DONG Jinghui,LIU Ping,et al.Ginsenoside Rb3 attenuates oxidative stress and preserves endothelial function in renal arteries from hypertensive rats[J].British Journal of Pharmacology,2014,171(13):3171-3181.

[7]JOVANOVSKI E,BATEMAN E A,BHARDWAJ J,et al.Effect of Rg3-enriched Korean red ginseng (Panax ginseng) on arterial stiffness and blood pressure in healthy individuals:a randomized controlled trial[J].Journal of the American Society of Hypertension:JASH,2014,8(8):537-541.

[8]CHEN Hui,YIN Jun,DENG Yanpin,et al.The protective effects of ginsenoside Rg1 against hypertension target-organ damage in spontaneously hypertensive rats[J].BMC Complementary and Alternative Medicine,2012,12(1):53.

[9]XIE Xi-sheng,YANG Man,LIU Heng-chuan,et al.Ginsenoside Rg1,a major active component isolated from Panax notoginseng,restrains tubular epithelial to myofibroblast transition in vitro[J].Journal of Ethnopharmacology,2009,122(1):35-41.

[10]SUN Kai,WANG Chuan-she,GUO Jun,et al.Protective effects of ginsenoside Rb1,ginsenoside Rg1,and notoginsenoside R1 on lipopolysaccharide-induced microcirculatory disturbance in rat mesentery[J].Life Sciences,2007,81(6):509-518.

[11]ZEISBERG M,NEILSON E G.Mechanisms of tubulointerstitial fibrosis[J].Journal of the American Society of Nephrology,2010,21(11):1819-1834.

[12]LAFLEUR M A,HOLLENBERG M D,ATKINSON S J,et al.Activation of pro-(matrix metalloproteinase-2) (pro-MMP-2) by thrombin is membrane-type-MMP-dependent in human umbilical vein endothelial cells and generates a distinct 63 kDa active species[J].The Biochemical Journal,2001,357(Pt 1):107-115.

[13]CHANA R S,WHEELER D C.Fibronectin augments monocyte adhesion to low-density lipoprotein-stimulated mesangial cells[J].Kidney International,1999,55(1):179-188.

[14]朱蕓蕓,陳欽,鐘瑜,等.水蛭素對特發性膜性腎病足細胞nephrin的影響[J].中華中醫藥學刊,2013,31(7):1635-1637.

[15]劉應柯,程鵬,王文華,等.水蛭粉與煎劑對老齡自發性高血壓大鼠血壓、血脂及血流動力學的影響[J].解放軍藥學學報,2003,19(6):441-443.

[16]唐萍,吳海燕.中藥川赤芍的化學成分研究[J].中藥材,2005,28(9):36-38.

[17]FU Jianfang,LI Yuan,WANG Li,et al.Paeoniflorin prevents diabetic nephropathy in rats[J].Comparative Medicine,2009,59(6):557-566.

[18]XU Xingxin,QI Xiangming,ZHANG Wei,et al.Effects of total glucosides of paeony on immune regulatory toll-like receptors TLR2 and 4 in the kidney from diabetic rats[J].Phytomedicine,2014,21(6):815-823.

[19]趙志國,關勝江,張偉,等.蜈蚣酸性蛋白對血管緊張素-Ⅱ誘導心肌成纖維細胞增殖和膠原合成的影響[J].中華中醫藥雜志,2008,23(1):23-26.

[20]彭延古,徐愛良,黃鶯,等.全蝎純化液對靜脈血栓形成大鼠纖溶和凝血系統的影響[J].中國中醫藥信息雜志,2011,18(3):47-48.

[21]忻尚平,任愛華,嚴靜.通心絡對老年高血壓病腎損害患者血清TGF-β1和PDGF的影響[J].中華中醫藥學刊,2013,31(8):1712-1714.

[22]唐文佳,鄒俊杰,石勇銓,等.通絡方劑對1型糖尿病大鼠腎臟Ang Ⅱ、VEGF、ERK1/2表達的影響[J].第二軍醫大學學報,2011,32(9):949-954.

Advances on prevention and treatment of hypertensive renal damage with Tongxinluo

ZHANG Qi1,2,XU Rui2*,Fan Guijuan1,2

(1.Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Jinan 250014,China；2.Shandong Provincial Qianfoshan Hospital,Jinan 250014,China)

Abstract：The incidence of hypertension increased year by year.Hypertension has become one of the major threats to human health,which can lead to kidney damage,left ventricular hypertrophy,retinopathy,cerebrovascular disease and other target organ damage.Hypertensive renal damage is the changes of renal structure and function caused by elevated blood pressure,Elevated urinary albumin may be the indicator of the early renal damage.Previous studies have found that Tongxinluo can reduce blood pressure in hypertensive patients with renal damage,improve endothelial function and reduce microalbuminuria.The prevention and treatment effects of components of Tongxinluo on hypertensive renal damage will be talked about in terms of mechanism.

Keywords：tongxinluo;hypertension;renal damage

收稿日期:(本欄責任編輯：張海洋2015-04-25)

文章編號：2095-6258(2016)02-0277-03

中圖分類號：R285.6

文獻標志碼：A

*通信作者：徐瑞，女，副主任醫師，碩士研究生導師，電話-(0531)89269350，電子信箱-xuruicn@hotmail.com

作者簡介：張琪(1989-)，女，碩士研究生，主要從事中西醫結合(心血管方向)研究。

基金項目：山東省醫藥衛生科技發展計劃(2013WS0130)；山東省科技發展計劃項目(2014GSF118055)。

DOI:10.13463/j.cnki.cczyy.2016.02.020