我國丙型肝炎防治新策略探討

竇曉光，丁 洋

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我國丙型肝炎防治新策略探討

竇曉光，丁 洋

[摘要]隨著新型高效口服直接抗病毒藥物在歐美國家臨床上的廣泛應用，不但提高了慢性丙型肝炎（丙肝）及肝硬化的臨床治愈率，也使我們對丙肝的認識和治療理念發生了根本性改變。從控制病毒到治愈丙肝，從治療疾病到以治為防，從應答指導的個體化治療策略到全口服、泛基因型、短療程的全覆蓋方案。面對這種新的治療形式，我國現階段的丙肝防治新策略更值得關注。

[關鍵詞]丙型肝炎；治療學；抗病毒藥

[作者單位] 110022 沈陽，中國醫科大學附屬盛京醫院感染科（竇曉光、丁洋）

隨著新型高效口服直接抗病毒藥物（directacting antiviral agents, DAAs）在歐美國家臨床上的廣泛應用，慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C, CHC）及肝硬化的治療不但實現了高臨床治愈率，且療程短、藥物口服、不良反應輕。

2015年世界肝病三大學會美國肝病研究學會（American Association for the Study of Liver Disease, AASLD）、歐洲肝臟研究學會（European Association for the Study of the Liver, EASL）和亞太肝病研究學會均對CHC防治指南進行了更新，尤其EASL和AASLD在2014和2015年分別對丙型肝炎（丙肝）指南進行了更新，我國肝病學會和感染病學會也對2004年第1版《丙型肝炎防治指南》進行了更新[1-4]。如過去認為基因1型為難治型，現在基因3型則更為難治；過去肝纖維化2級以上患者才開始抗病毒治療，現在只要HCV RNA陽性就開始抗病毒治療等。治療方案也在不斷更新，從過去的單一聚乙二醇干擾素α聯合利巴韋林（ribavirin）（P/R）方案到現在P/R/DAAs“三聯”方案，也有無干擾素的DAAs單獨或聯合方案。此外，從控制病毒到治愈丙肝，從治療疾病到以治為防，從個體化治療到全口服、泛基因型、短療程全治愈等。

目前所有的口服DAAs都未在我國批準上市，但患者可以通過不同渠道從國外買到大量仿制藥品。面對這種情況，我國CHC的防治策略有哪些變化？臨床醫生又該如何應對這種復雜的情況，指導患者得到最好的治療，從而治愈更多的患者呢？

1　提高篩查率和治療率是根除丙肝的重要措施

1.1我國HCV感染現狀和疾病特點 目前我國HCV感染人數不斷增加，一方面由于檢測技術的提高，人們對HCV感染的認識也在不斷提高，主動篩查的意識越來越強，因此新診斷的慢性HCV感染者逐漸增加，加之局部地區仍然時有新的HCV感染暴發流行，使得HCV感染者越來越多。根據國家疾病預防控制中心傳染病報告系統統計，2003年我國共報告HCV感染21 145例，而2013年增加到203 155例，10年間增加到近10倍[5-6]。我國HCV感染的另一個特點是患者年齡大、感染時間長，患者年齡主要集中在40～70歲，平均感染時間超過20年[7]。由于絕大多數感染均發生在20世紀90年代初，隨著感染時間的延長，又未曾進行及時有效的抗病毒治療，絕大多數患者處于疾病晚期，HCV感染相關的并發癥較多，因此加重了疾病負擔。HCV感染相關的肝硬化和肝癌的發病率及病死率也都有明顯上升。據不完全統計，2010年我國HCV感染致死亡人數高達10萬，相比1990年上升20％，其中HCV感染所致肝癌和急性肝炎死亡數分別上升88.2％和69.8％[8]。

1.2我國丙肝診斷率和治療率低 對于任何一個HCV感染的個體來說，只要血清中HCV RNA陽性，就應該立即啟動抗病毒治療。通過有效的抗病毒治療能夠治愈丙肝，一方面可以阻止疾病進展以及發生肝功能失代償和原發性肝細胞癌的風險；另一方面，丙肝防控的意義在于阻斷HCV傳播，最終達到消滅丙肝的目標。然而由于感染HCV后絕大多數患者無任何臨床癥狀，甚至常規肝功能化驗時轉氨酶都在正常范圍內。加之整個社會對HCV感染認識的不足以及醫療資源獲取的絕對不平衡，即使在很多發達國家仍然有相當多的CHC患者未得到及時診斷和治療，或接受不正規的治療。特別是在沒有口服抗病毒藥物的國家，考慮到醫療資源的絕對不平衡及經濟負擔過重，對于一些年輕的CHC患者，因其疾病進展相對緩慢以及P/R治療的不良反應等因素，一般建議可待高效口服藥物上市后再治療。臨床上如何做到盡早診斷和及時治療？首先應提高全社會包括非傳染病專科醫生對丙肝的認識，其次要加強高危人群丙肝抗體的篩查，抗體陽性的人群應轉入專科進行進一步確診和及時治療。醫療機構應嚴格執行我國CHC篩查國家標準，在進行任何醫療活動中嚴格篩查HCV感染，并及時治療。

2　治療方案選擇的新趨勢和策略

對于任何一種疾病，特別是慢性疾病，無論醫生還是患者都希望能夠應用口服藥物，在相對短的時間內治愈疾病。

2.1全口服、短療程是歐美發達國家治療丙肝的主要方案 以索非布韋（sofobuvir）為代表的新型口服抗HCV藥物上市后，給CHC的治療帶來了革命性的改變。它完全滿足了臨床治療的需求，即全口服、復方單片、服用簡單、療程短、泛基因型、不良反應輕，可治療HCV相關肝硬化、失代償期肝病及合并其他疾病的所有患者。因此雖然價格昂貴，但很快在臨床上廣泛使用，并成為抗HCV的主要治療藥物。目前在歐美等發達國家，首選抗病毒治療方案為無干擾素的單藥或復方制劑的聯合治療方案。

2.2P/R目前仍然是我國主要丙肝治療方案 目前我國還未批準DAAs上市，DAAs的意義和挑戰是什么？為什么我國現階段還要以P/R為主要治療方案？首先，影響P/R療效最重要的因素是IL-28的基因型，同為基因1型的CHC患者，如宿主IL-28為CC/CT基因型則持續病毒學應答（sustained virological response, SVR）率可高達70％以上，TT基因型的SVR率僅為20％～30％，而我國超過90％的HCV感染者IL-28基因型為CC/CT型。我國“十一五”傳染病重大專項研究提示我國CHC患者以對干擾素應答好的IL-28 CC基因型為主，P/R治療初治CHC，超過85％的患者獲得SVR，P/R方案越來越多地被列入各地門診/住院醫保目錄[9-10]。其次，應用P/R方案可使患者獲得長期療效，我們有10年臨床應用的實踐經驗，醫療保險覆蓋廣泛。因此盡管當前丙肝治療處于DAAs時代，但是在我國尚無該藥充分供應情況下，對于丙肝治療無須等待，應立即開始P/R治療。當然，對于P/R治療后復發或是對其應答不佳的患者，以及不能耐受P/R治療和失代償期肝硬化的患者應積極采用DAAs治療。在我國DAAs的意義重在對干擾素治療方案禁忌、療效不佳的患者，DAAs提供了新的治療方案；對于難以耐受干擾素治療的患者，DAAs治療提供了可以耐受的治療藥物。

然而，DAAs在我國使用還有很多相關問題。首先，因為DAAs在我國未正式上市，大量仿制品流入，患者多為不正規途徑購買藥品，給治療帶來了一定的風險性；其次，患者對治愈期望值過高，很多患者處于疾病晚期或合并其他器官嚴重疾病，由于DAAs治療相對P/R治療復雜，受患者所購藥物種類的限制，使很多基層醫生的治療不規范、缺乏經驗，對可能出現的不良反應估計不足，也給治療帶來了一定的風險；再次，由于藥物在臨床應用的時間較短，療效及不良反應評價的數據主要來自臨床試驗，還須關注DAAs的耐藥及藥物相互作用，特別須關注DAAs與中草藥相互作用以及HIV/HCV合并感染等。

總之，在新形勢下我國丙肝防治發生了根本性變化，早篩查特別是高危人群重點篩查使得更多的患者得到早期診斷和及時治療。在治療方案的選擇上，首選仍然為P/R方案，如果患者未獲得快速和早期病毒學應答者可改變治療方案，對于不能耐受P/R 或失代償期的CHC患者，在可能的條件下應給與DAAs治療，最終通過以治為防的策略達到根除丙肝的目標。

【參考文獻】

[1] European Association for Study of Liver. EASL clinical practice guidelines: management of hepatitis C virus infection［J］. J Hepatol, 2014, 60(2):392-420.

[2] AASLD/IDSA HCV Guidance Panel. Hepatitis C guidance: AASLD-IDSA recommendations for testing, managing, and treating adults infected with hepatitis C virus［J］. Hepatology, 2015, 62(3):932-954.

[3] European Association for Study of Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2015［J］. J Hepatol, 2015, 63(1):199-236.

[4] 中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會. 丙型肝炎防治指南（2015年更新版）［J］. 中華肝臟病雜志，2015，23(12):906-923.

[5] Duan Z, Jia JD, Hou J, et al. Current challenges and the management of chronic hepatitis C in mainland China［J］. J Clin Gastroenterol, 2014, 48(8):679-686.

[6] 中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會. 2013年度全國法定傳染病疫情情況［EB/OL］. ［2016-01-03］. http://www. nhfpc.gov.cn/jkj/s3578/201402/26700e8a83c04205913a10654506 9a11.shtml.

[7] 秦倩倩，郭巍，王麗艷，等. 1997-2011年中國丙型肝炎流行特征分析［J］. 中華流行病學雜志，2013，34(6):548-551.

[8] Yang G, Wang Y, Zeng Y, et al. Rapid health transition in China, 1990-2010: findings from the Global Burden of Disease Study 2010［J］. Lancet, 2013, 381(9882):1987-2015.

[9] 陳新月，尚佳，楊瑞鋒，等. 難治性慢性丙型肝炎初治患者優化治療后的病毒學應答率研究［J］. 中華肝臟病雜志，2015，23(6):412-417.

[10] 魏來. 慢性丙型肝炎病毒感染：中國的現狀和轉折［J］. 中華內科雜志，2014，53(9):681-684.

（2016-01-26 收稿 2016-02-15 修回）

（責任編委 李 軍 本文編輯 陳玉琪）

New strategies for prevention and treatment of hepatitis C in China

DOU Xiao-guang, DING Yang
Department of Infectious Diseases, Shengjing Hospital of China Medical University, Shenyang, Liaoning 110022, China

[Abstract]With clinical application of efficient oral direct-acting antiviral agents in European and Ammerican countries, patients with chronic hepatitis C or liver cirrhosis may achieve high sustained virological response, and meanwhile our understanding of hepatitis C and its treatment has been changed fundamentally from the control of the virus to the cure of hepatitis C, from clinical care to prevention of hepatitis C by treatment, from response-guided therapy to all-oral, all-genotype and short-course treatment. Facing the new treatment situation, much attention needs to be given to current new prevention and control strategies for hepatitis C in China.

[Key words]hepatitis C; therapeutics; antiviral agents

[基金項目]國家“十二五”科技重大專項（2012ZX10002003）；遼寧省傳染性疾病轉化醫學研究中心建設（2014225020）

DOI:10.3969/j.issn.1007-8134.2016.02.002

[文獻標志碼][中國圖書資料分類號] R512.63 A

[文章編號]1007-8134(2016)02-0071-03