功能MRI揭示抑郁癥一級親屬腦功能及結構變化的研究進展

宋玉璐，王濱

功能MRI揭示抑郁癥一級親屬腦功能及結構變化的研究進展

宋玉璐，王濱*

功能MR成像技術在抑郁癥的診療過程中已有廣泛應用，而抑郁癥一級親屬患病風險的概率比普通個體有增高趨勢，作者綜合了近幾年抑郁癥一級親屬相關方面的研究進展，從腦功能及腦結構變化及特點等方面進行了綜述。

抑郁癥；一級親屬；磁共振成像；腦

ACKNOWLEDGMENTS This paper is funded by the National Natural Science Foundation of China (No. 81171303).

抑郁癥(major depression disorder，MDD)是一種以長期情緒低落、快感缺失為主要表現的常見精神障礙，具有高復發率、高自殺率、高疾病負擔的特點，是精神疾病中終生患病率最高的疾病之一[1]。據文獻報告，抑郁癥的一級親屬患病風險的概率比普通個體高3倍以上[2]。相關研究表明，抑郁癥父母的后代患病率比非抑郁癥父母高2～3倍[3]。然而，對于這種隱藏在一級親屬患病高風險的機制仍不清晰[2]。

近年來，對于抑郁癥及其一級親屬的研究頗多，涵蓋了遺傳因素、神經生化因素、神經內分泌因素等方面。隨著腦影像技術的飛速發展，功能MRI (functional magnetic resonance imaging，fMRI)血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent，BOLD)的成像方法已廣泛應用于此癥等其他神經精神疾病發病機制、治療效果及預后評估等方面的研究[4]。其中，任務態fMRI研究因對任務設計的要求較高，需要受試者完全配合以準確完成受試任務，造成部分試驗結果難以被重復而難以在臨床廣泛開展應用。而靜息態fMRI (resting-state fMRI)能夠無創地研究基線狀態腦功能和自發神經元活動，無需患者主動參與，操作簡便，更適合于大規模的臨床患者研究和應用。靜息態fMRI技術憑借操作簡便易行、無需任務設計、數據信息量大等優勢，并結合了功能、影像和解剖三方面因素，實現了同步分析多個生理功能相關腦網絡，現已廣泛應用于神經科學領域，如視覺、聽覺、感覺、語言及記憶等方面的基礎研究和臨床應用[5]。

1　靜息態腦功能MRI

1.1靜息態fMRI基本原理

在正常狀態下，大腦作為最重要的人體器官，消耗的能量大約是機體總能量的20%。但事實上，腦能量消耗增加在任務態下是甚微的，能量消耗更多地來自于無任務態下的神經活動[6]。研究表明，腦神經細胞在無任務狀態下仍存在協同作用，并保持一種復雜網絡系統，這種無執行任務狀態被稱為靜息態(resting state)，即被檢者保持清醒、無執行任務和不接收任何刺激的狀態[7]。

宋玉璐, 王濱. 功能MRI揭示抑郁癥一級親屬腦功能及結構變化的研究進展.磁共振成像, 2016, 7(9): 702-706.

fMRI是基于血氧水平依賴的一種無創性活體腦功能成像技術。其基礎是人類大腦皮質受刺激時對局部氧耗量增加導致代償性腦動脈血流量增加，改變了局部脫氧血紅蛋白/氧合血紅蛋白的相對含量，從而導致局部磁場環境發生變化。相關研究表明，靜息狀態下默認模式網絡的大部分區域局部一致性值高于其他腦區[8]。

1.2靜息態f MRI數據處理方法

關于靜息態功能MRI數據分析的主流方法可以分為兩類，一類是計算腦區之間的功能關聯，比如功能連接分析和獨立成分分析；另一類是關注于自發信號的局部一致性(regional homogeneity，ReHo)、低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuations，ALFF)等[9]。(1) ReHo：包括KCC-ReHo和Cohe-ReHo?？系聽柡椭C系數（Kendall's coeffcient of concordance，KCC)是基于時間序列的時間信息，尤其是序列信息。KCCReHo主要測量時間序列的局部同步性[8]。能反映全腦的功能狀態，但不能具體地表示每個腦區的活動狀態。當時間序列有時間滯后時，即使形狀相似，KCC的時間序列值仍會降低。而連貫性(coherence)是基于頻率范圍測量同步性的一種方法。連貫性的特征之一是對時間序列的相位改變不敏感，更適于腦區間的相位差變化較大時，即Cohe-ReHo對不同條件和不同組間的同步活動差異更敏感[10]。(2) ALFF：利用BOLD信號的高低，計算0.010～0.080 Hz全部頻率點上振幅的平均值，反映各個體素的自發同步活動水平的高低，從而直接觀察區域性大腦活動的改變，在一定程度上反映各相關腦區間的相互作用和神經網絡連接[11]。2008年，Zou等[12]在低頻振幅的基礎上又提出了一個新的方法叫做低頻振幅比率(fractional amplitude of low frequency fuctuation，fALFF)，較好地解決了噪聲對數據帶來的干擾。(3)功能連接法：即相關分析，是利用腦區之間的時間相關性來定義腦網絡，是從整體水平觀察腦區之間連接的改變，不能具體觀察各個腦區的自發活動的改變。測量空間上分離的腦區間的統計依賴關系，反映腦區間是否存在功能連接關系以及連接關系的強弱，但功能連接異常時，不能確定異常的具體腦區。(4)獨立成分分析(independent component analysis，ICA)：一種完全數據驅動的信號處理方法，能得到網絡的空間分布，不能度量腦區間的連接強度。也有上述方法聯合的分析法，如ICA聯合相關分析，發揮優勢互補作用，可提供更豐富的影像學信息[11]。

2　抑郁癥及一級親屬功能影像學表現

2.1抑郁癥腦功能影像學表現

抑郁癥的相關腦區的ReHo值、ALFF值、功能連接都有異于常人。研究發現，首發未治療抑郁癥患者右島葉、右豆狀核、左小腦前葉、左額中回、左顳下回、左中央前回(額)、左中央后回(頂)、左海馬旁回(杏仁體)、左丘腦[13]、右額上回、左中央旁小葉、左顳上回、左楔前葉、左梭狀回、右枕中回[14]、右側前扣帶回皮質及左側頂下小葉[15]的ReHo值低于對照組，右側顳下回、右側小腦半球的ReHo值高于對照組[15]；首發未治療抑郁癥患者左中央前回、左中央后回、左海馬旁回及小腦前葉的ALFF值[16]、左梭狀回(枕顳內側回)、左后扣帶回、右舌回、右額上回及額中回的ALFF值及fALFF值[17]低于對照組；上述絕大多數腦區涉及前額葉-杏仁核-蒼白球紋狀體-丘腦情緒調節環路(mood regulating circuit，MRC)，該環路參與心境、認知和行為的調節，可能是抑郁癥發病機制的促發因素。有研究指出，與正常對照相比，青少年抑郁癥患者在扣帶回后部、左顳下回、右顳上回、右島葉、右側頂葉和右側梭狀回具有較高的ALFF；而在雙側楔葉、左枕葉和左內側額葉表現出較低的ALFF[18]。最近研究指出，年長的閾下抑郁個體，與常人相比，海馬區到前額及楔葉皮質的功能連接確實有所減低，并且，這些個體的海馬-楔葉的連接強度與抑郁自評癥狀相關[19]。這些結果表明，在抑郁前期存在海馬-楔葉區的功能連接的失調[19]。研究發現，額頂葉和語言網絡的功能連接降低可能與抑郁相關的表現有關，即功能連接可能會作為診斷抑郁癥嚴重程度的標志[20]。

2.2抑郁癥一級親屬的腦功能影像學表現

許多研究顯示，與有精神疾病家庭史的個體比較，未患病的抑郁癥一級親屬表現出明顯的神經質和抑郁認知傾向，并且這些特點不隨時間推移而改變。抑郁癥患者的親屬顯示出了類似于患者表現的醫學神經生物學異常之處[2]。有研究指出，導致抑郁的最大的風險因素之一就是父母患有抑郁。這說明神經反應或應激反應對精神和身體健康是非常重要的[3]。研究發現，患者的一級親屬左小腦和右腦島的ReHo值低于對照組[21-22]；患者的一級親屬的左中央前回ALFF值低于對照組[13，16]。Sharp等[23]對19例抑郁高?；颊吲c19例對照的研究顯示，抑郁高?；颊?即患者一級親屬)在貨幣獎勵刺激下顯示右側腹側紋狀體的激活減低，并且紋狀體的活動與致高危因素有相關性，基于這些結果，他們認為抑郁癥對貨幣獎勵刺激的神經基礎可能與紋狀體腦區激活減低有關，且易受一級親屬的影響。研究表明，腦島的激活增加能區分以下兩類個體，一類是高危人群中后來發展為抑郁癥患者的，一類是高危人群中未發展為抑郁癥患者的[24]。這就意味著，對于有由家庭原因所致的情緒紊亂的致病風險的個體中，腦島的異常激活可以提供進行危險分層的可能途徑。大部分研究表明，在雙極障礙的家庭高危性個體中杏仁核極度活躍是具有遺傳性的，同時表明在情緒紊亂個體中腦島皮質處于失調狀態[25]。與常人比較，在記憶任務中，在抑郁癥患者的非抑郁一級親屬腦島周圍腦區、殼核、蒼白球及背側前扣帶回皮質的激活時明顯增加的。前扣帶回活動的改變，與之前研究結果相同，這說明在前扣帶回中，任務相關異常可能是抑郁易感性的一個標志[25]。

2.3抑郁癥患者與一級親屬腦功能影像學表現的差異

抑郁癥是一個具有高度遺傳性的精神疾病，但是現有的文獻不足以讓我們作出如下評估，即與抑郁癥相關的生物標記是否可以作為一個獨立遺傳的表型或與抑郁本身有關的標記[26]。相關研究表明，與一級親屬相比，抑郁癥患者的左中央前回、右豆狀核、右扣帶前回的ReHo值顯著降低；而與一級親屬相比，抑郁癥患者的左扣帶前回、左丘腦、左小腦前葉、左小腦扁桃體后葉的ALFF值顯著降低[13]。部分研究中，抑郁癥與一級親屬的ALFF比較結果表明，抑郁癥患者左扣帶前回、左丘腦、左小腦前葉腦區ALFF值顯著低于一級親屬，這說明這些腦區的異?？赡茉谝钟舭Y的發生進展過程中起到了主要作用[16]。近期研究表明，抑郁癥及其一級親屬在左額中回fALFF值顯著高于健康對照，并且與一級親屬比較，抑郁癥的右側背內側額葉腦回fALFF值升高，而雙側舌回的fALFF值降低，由此推斷左額中回、右側背內側額葉腦回的功能障礙可能代表一個成像表型，在抑郁癥狀發生發展中發揮重要作用，可以表明抑郁癥的患病潛在性風險[26]。有研究證實，抑郁癥患者的癥狀與一級親屬腦功能的改變存在一定的相關性[27]，進一步研究有助于揭示抑郁癥病變進展中的遺傳和環境因素的作用。

3　抑郁癥患者及一級親屬腦結構改變

3.1與大腦形態學有關

研究表明，抑郁癥患者的白質體積和自我能量感知具有相關性[28]。而灰質體積和一般健康狀況相關。盡管在所有診斷組中都有所體現，但后者相關性在遲發抑郁患者中更加明顯，尤其是發病年齡大于50歲。更詳盡的研究表明，與等年齡、同性別的常人比較，抑郁癥胼胝體體積會減小。這種差異限于胼胝體膝以外的區域[29]。大量研究發現靜息態下抑郁癥腦功能異常可能與腦結構異常相關，例如，在抑郁癥患者中，參與情緒處理的邊緣系統-皮質-紋狀體-蒼白球-丘腦系統活性異常；而也有部分研究表明，抑郁癥患者腦功能異常與結構異常沒有統計學差異[17]。

對抑郁癥患者的非抑郁子女的研究表明，抑郁癥的家庭風險是與異常的大腦形態學相關的。抑郁癥患者非抑郁后代(高危組)的右側梭狀回灰質厚度明顯高于非抑郁患者后代(低危組)。此外，高危組女生前扣帶回皮質灰質越薄，處理悲觀情緒的能力越差。以上這些表明，梭狀回皮質厚度異常減低可能是易患抑郁的一種風險指標[30]。在抑郁癥患者的非抑郁一級親屬與正常人中，海馬體積沒有不同[31]。研究指出，對整個大腦分析表明，抑郁癥患者正常一級親屬雙側杏仁核灰質體積顯著大于正常對照。并且，與之前文獻中對抑郁癥解剖結構的測量相比，一級親屬的雙側海馬和杏仁核、背外側前額葉皮質的灰質體積表現出增大的趨勢。抑郁癥患者的正常一級親屬的灰質體積增大，表明了抑郁癥病因學的一種可能的易感性機制，從而擴展了抑郁癥的病因學知識[32]。

3.2與腦內部分化學物質有關

先前研究表明，5-羥色胺(5-HT)系統參與調節情緒，是抗抑郁藥物的主要靶點[33]。抑郁癥家庭風險的健康后代，顯示出較低的5-HT4受體結合力，這表明，5-HT4受體參與了存在于抑郁癥家庭風險的神經生物學機制，并且，紋狀體5-HT4受體結合越低，患抑郁癥的風險越高。對腦內部分化學遞質研究有助于指導臨床用藥，也有助于研究病變發展的機制。有抑郁家族史的患者，與正常人相比，頂枕溝區的谷氨酸酯含量增高。這些結果表明，異常的谷氨酸酯的神經傳遞可能作為反映抑郁癥易感性的一個特性標志物[34-36]。

3.3抑郁癥患者與一級親屬腦結構改變的特點

研究結果顯示，與等年齡、同性別的常人比較，抑郁癥胼胝體體積會減小，主要表現在胼胝體膝以外的區域[28]。而抑郁癥一級親屬結構改變主要表現為右側梭狀回灰質[28]、雙側海馬和杏仁核、背外側前額葉皮質[29]體積的增大。這與之前文獻研究中腦區基本吻合，表明抑郁癥的發生發展與部分大腦灰質體積相關，并可根據體積變化提示病變程度[30-31]。也有部分研究證明，有抑郁家族史的健康的女性，和有家族病史的抑郁女性相比，右側杏仁核體積沒有差別[27]。因此，抑郁癥與一級親屬腦結構改變的特點尚不明確，有待于進一步研究。

4　小結與展望

抑郁癥以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，主要表現為情感低落、抑郁悲觀。對顱腦功能MRI的研究發現，患者的癥狀與一級親屬的腦功能改變存在著相關性，這有待于進一步研究證實。在家庭原因導致情緒障礙的個體中，以上這些發現可以提供對未來患病風險分層的預測。靜息態MRI可以反映腦功能和結構信息，更重要的是可以在形態改變前反映神經功能信息，顯示了其在揭示抑郁癥的發病機制、探測病變過程、預測治療效果等方面的巨大潛力。通過ReHo、ALFF、fALFF等值的測量及比較，靜息態fMRI可提供大腦早期的功能改變，這是常規MRI檢查所達不到的，可為抑郁癥的診治和研究提供更多的信息。在以后更高場強設備的發展及成像條件的進一步完善，抑郁癥的研究可以積累更多臨床及預后資料，更好地應用于一級親屬易感性的早期診斷，為其在抑郁癥一級親屬的診治中提供更好的應用前景。

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Functional magnetic resonance imaging explore the cerebral function and structure changes of the depression first-degree relatives

SONG Yu-lu, WANG Bin*
Department of Radiology， School of Clinical Medicine and Yantai Affliated Hospital，Binzhou Medical University, Yantai 264003, China

*Correspondence to: Wang Bin. E-mail: bingwang001@aliyun.com

The functional magnetic resonance imaging (fMRI) has been widely used in the process of the diagnosis and treatment of the depression, and the probability of risk in depression frst-degree relatives is higher than the average individual.In this paper，we combined several related literatures about depression frst-degree relatives in recent years, and made a review from the aspects of brain function and brain structure.

Depression; First-degree relatives; Magnetic resonance imaging; Brain

1 Apr 2016, Accepted 30 May 2016

國家自然科學基金項目(編號：81171303)

濱州醫學院臨床醫學院醫學影像學系，煙臺附屬醫院影像科，煙臺264003

王濱，E-mail：bingwang001@aliyun. com

2016-04-01

接受日期：2016-05-30

R445.2；R730.264

A

10.12015/issn.1674-8034.2016.09.014