HLA-DRB1與常見腫瘤易感性研究進展*

籍素芝 綜述，木妮熱·木沙江 審校

(新疆醫科大學附屬腫瘤醫院乳腺放療科，新疆烏魯木齊 830011)

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HLA-DRB1與常見腫瘤易感性研究進展*

籍素芝 綜述，木妮熱·木沙江△審校

(新疆醫科大學附屬腫瘤醫院乳腺放療科，新疆烏魯木齊 830011)

[關鍵詞]HLA-DRB1；腫瘤；疾病易感性

主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex，MHC)是由一系列緊密連鎖的基因座位所組成的具有高度多態性的復合體，人類MHC又稱人類白細胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)。HLA參與免疫反應，與多種疾病有關聯。HLA-DRB1是HLA-Ⅱ類基因DR亞區的一個功能基因座位。研究發現，HLA-DRB1與腫瘤的關系密切，許多腫瘤(乳腺癌、宮頸癌、頭頸部惡性腫瘤等)細胞上發現了HLA-DRB1的異常表達，并且在不同種族及地域間存在較大的差異。本文結合最新研究進展，就HLA-DRB1等位基因與腫瘤的相關性進行綜述。

1HLA-DRB1的結構和功能

HLA基因位于第6號染色體短臂2區1帶3亞帶1次亞帶，占人整個基因組的1/3 000，長約4 Mb，它由緊密連鎖的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類基因組成，其中Ⅱ類基因長約1 Mb，結構最為復雜[1]。HLA-Ⅱ類基因主要由DR、DP、DQ、DO和DM等多個亞區組成；DR亞區有10個基因座位：DRA、DRB1-9，其中只有DRB1、DRB3、DRB4、DRB5是功能基因，有產物表達。截止到2014年10月被確認的HLA等位基因數目已達12 242個；Ⅰ和Ⅱ類分別為9 232和3 010個，Ⅱ類基因中等位基因數目最多的是HLA-DRB(1 684個)和HLA-DRB1(1 582個)(http://www.ebi.ac.uk/imgt/hla)。

HLA-DRB1是HLA-Ⅱ類基因中多態性最豐富的基因座位，其分子結構由α和β兩條糖蛋白鏈組成，α、β鏈各有2個結構域(α1、α2和β1、β2)；抗原結合槽由α1、β1共同構成，抗原結合槽的兩端是敞開結構，能結合長達13～18個氨基酸的肽。β1是決定HLA-DRB1分子多態性的主要部位。HLA-DRB1主要表達于APC細胞(巨噬細胞、樹突細胞、B細胞)表面，它將外源性抗原呈遞給CD4+的調節性T細胞及輔助T細胞(Th)和抑制T細胞(Ts)，參與免疫反應過程[2]。

2HLA-DRB1的分型

目前，DNA分型方法主要分兩種：基于核酸序列識別和基于序列分子構型的方法。基于核酸序列識別的方法主要有：PCR-RFLP、PCR-SSO、PCR-SSP和PCR-SBT，其中PCR-SBT是WHO推薦的檢測HLA分型方法的金標準。HLA-DRB1基因分型中，一般將檢測到“*”后第2位稱低分辨分型或抗原分解物水平分型，檢測到“*”后第4位到第8位稱高分辨分型或等位基因水平分型，介于高低之間的稱中間分辨分型。

3HLA-DRB1與 腫瘤

3.1HLA-DRB1與原發性肝癌(primary liver cancer，PLC)PLC是消化系統中常見的惡性腫瘤，致死率僅次于胃癌和食管癌，發病可能與環境和遺傳等多種因素有關。雖然，Donaldson等[3]通過檢測香港地區123例HBsAg陽性標本(肝癌84例和非肝癌39例)和124例匹配標本的HLA-II等位基因，未發現與肝癌發病有顯著相關的基因。但此后越來越多的研究證實HLA-DRB1與肝癌存在聯系，而且在不同種族和地區間差異較大。Lin 等[4]的一項Meta分析顯示，DRB1*07/12與整個人群肝癌患病明顯相關；種族亞組分析則顯示：DRB1*15又增加了亞洲人患肝癌的風險。文獻[4-5]的研究結論一致，潘煥峰等[5]對吉林漢族人群的研究顯示，DRB1*0701在50例健康獻血員、61例慢性乙肝患者、44例乙肝肝硬化及62例肝癌患者的表達率分別為2.00%、11.48%、12.50%、11.29%；DRB1*1501-5在正常對照組和肝癌組間基因表達率分別為9.00%、18.55%。從正常肝臟到肝癌，DRB1*0701/1501-5的表達率升高均有統計學意義(P<0.05)，可能是肝癌的危險因素。然而，El-Chennawi等[6]發現DRB1*15降低了埃及人肝癌患病的風險，DRB1*04/07則增加這種風險。同時，黃愛春等[7]國內多位學者也通過研究發現，DRB1*1501、DRB1*17、DRB1*14可能是山東、上海、廣西地區人群患肝癌的易感基因。鑒于絕大多數學者采用的是PCR-SSP技術，樣本含量和遺傳背景的不同可能是導致上述差異的主要原因。

近年來，許多學者從基因的角度來論證病毒性肝炎與肝癌的因果關系：Aikawa等[8]認為DRB1*0405會促使日本丙肝患者肝癌的發生，DRB1*0901則會抑制；而有學者通過隨訪發現攜帶基因DRBl*1201-3的丙肝患者更易發生肝癌；Jin等[9]通過檢測468例慢性乙肝患者(接受過拉米夫定治療12月以上)的HLA-DRB1等位基因，觀察到DRB1*140101與慢性乙型肝炎患者肝癌發展的風險增加有關系。

3.2HLA-DRB1與乳腺癌(breast cancer)乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，它的發生發展是一系列環境因素和基因共同作用的結果。國外關于HLA-DRB1與乳腺癌的相關性研究較多，遺傳背景、環境因素和研究方法的不同使得地區差異性也較大。有研究提示，DRB1*12、DRB1*1602/1301、DRB1*1801和DRB1*1501分別在伊朗、墨西哥、伊斯坦布爾和希臘乳腺癌人群中呈高表達[10]。Mahmoodi等[11]就HLA-DRB1與土耳其乳腺癌的相關性進行研究，結果發現，DRB1*1301是其保護因素，此結論在Gun等[12]的研究中得到證實，該研究還發現HLA-DRB1與土耳其乳腺癌的預后存在聯系：DRB1*13與孕激素受體PR(+)呈正相關，攜帶DRB1*13基因的乳腺癌預后好；而DRB1*04與人類表皮生長因子受體H-erb2(+)呈正相關，預后差。黃春秀等[13]在關于HLA-DRB1與乳腺癌相關性的研究中，采用FLOW-SSO和SBT技術對廣東地區112例漢族乳腺癌和20 621例志愿者血液樣本進行基因檢測，對比分析顯示，DRB1*0408和DRB1* 0901在病例組中基因頻率(0.89%、20.51%)明顯高于對照組(0.14%、15.01%)，可能是乳腺癌的易感基因；DRB1*0701在病例組中基因頻率(2.68%)明顯低于對照組(24.00%),可能是乳腺癌的保護基因。后者與Baccar等[14]對突尼斯人乳腺癌的研究一致。

3.3HLA-DRB1與宮頸癌(cervical cancer)宮頸癌在女性中的發病率僅次于乳腺癌，嚴重危害婦女身心健康。關于HLA-DRB1與宮頸癌的研究甚多，并且多集中在DRB1*15、DRB1*13/14和DRB1*03/04等基因上。有多位學者發現，DRB1*15可以促使廣東、新疆、瑞典和美國婦女宮頸癌的發生[15-17]；然而Climent等[18]的研究顯示DRB1*15降低波多黎各人宮頸癌患病的風險，此外，也有研究報道了陰性結果，如在哥斯達黎加、塞內加爾人群中進行的研究并未發現與宮頸癌發病相關的HLA-DRB1等位基因。

關于DRB1*13/*14與宮頸癌的研究結果較一致，多位學者已證實它們可以抑制宮頸癌的發生[19-20]。然而，有關DRB1*03/04的研究結果差異顯著，如DRB1*03在新疆婦女宮頸癌中呈低表達，而在英國婦女宮頸癌呈高表達。胡燕等[21]采用PCR-SSP技術對溫州166例宮頸癌標本進行基因檢測，發現攜帶基因DRB1*04/09的年輕婦女(≤35歲)發生宮頸癌的風險較低，這與Alaez-Verson等[22]在墨西哥宮頸癌人群的研究結論恰好相反。魏林珍等[23]就HLA-DRB1與中國人宮頸癌的關聯性進行的Meta分析顯示，DRBl*03/*08/*12是中國人宮頸癌患病的保護因子，而DRBl*10/14/15/0301/0403/0404/08/03/1312/1502是其危險因子。經濟發達程度、民族遺傳背景和資料基線的不同可能導致此結論與以往國內研究存在較大差異。

3.4HLA-DRB1與胃癌(gastric cancer)胃癌是世界上高發的惡性腫瘤之一，死亡率僅次于肺癌，居于第二，多因素參與胃癌發病及惡性演變過程。關于HLA-DRB1與胃癌的研究，多位學者認為DRB1*07/15可以抑制胃癌的發生；Lee等[24]發現DRB1*04可以促進胃癌的發生。其他的研究結果則相對分散，差異顯著，例DRBl*1601在瑞典高加索胃癌人群中表達比例較高，而DRB1*08/02、DRB1*0901/12、DRB1*01/04分別增加江蘇漢族、湖北漢族、山東臨朐地區人群罹患胃癌的風險。

3.5HLA-DRB1與鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)、食管癌(esophageal carcinoma)NPC以中國南方及東南亞為高發區，其發病可能與遺傳和環境有關。中國人特有的一個單倍型HLA-A*3303-B*5801/2-DRBl*0301-DQB1*0201/2-DPB1*0401與NPC有顯著關聯。此后，多位學者相繼證實了DRB1*03與NPC的正相關性。然而，廣東NPC人群中并未發現DRB1*03的異常表達，說明中國NPC高發區——廣東有自己獨立的病因，可能與EB病毒感染和飲食習慣等因素有關。不同人種間相關研究差異顯著。有研究發現，突尼斯人群中DRB1*15是NPC發生的易感因素，DRB1*01是其保護因素。中國是食管癌高發區，關于HLA-DRB1與食管癌相關性的研究主要集中在國內。Hu等[25]學者通過各自的研究分別證實DRB1*0901在湖北漢族、蘭州和新疆哈族食管癌人群中呈高表達，可能是食管癌的易感基因；該研究還發現攜帶基因DRBl*1501的個體對食管癌具有易感性。

4展望

HLA-DRB1與疾病的相關性研究始于20世紀80年代末，最早涉及的疾病是胰島素依賴型糖尿病和多發性硬化。目前國內外有約7 000余篇論文公開發表，涉及200多種疾病，幾十種腫瘤。綜上所述，HLA-DRB1基因座位上存在大量的等位基因，HLA-DRB1的多態性導致不同的HLA-DRB1 基因型對疾病的易感性不同；同時由于不同的民族、地區甚至研究者運用研究方法和分型方法的不同，所得到的研究結果亦存在差異。總之，隨著分子生物學的進展和深入，更多HLA-DRB1等位基因與腫瘤的相關性不斷被發現和證實，人們逐漸從分子水平認識、了解HLA-DRB1，使之成為HLA-DRB1相關疾病發病機制的可能解釋，使許多一直困擾人類的疾病從HLA-DRB1角度獲得突破；同時為開展以腫瘤多基因遺傳病的發病機制等相關研究提供新思路和方向。

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doi:·綜述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.06.038

基金項目：新疆維吾爾自治區自然科學基金資助項目(2013211A070);新疆科技支疆專項資助項目(201491178)。

作者簡介:籍素芝(1988-),碩士研究生,主要從事腫瘤放療方面的研究。△通訊作者，Tel：(0991)7819506；E-mail：muni6@yahoo.cn。

[中圖分類號]R730.2

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)06-0831-03

(收稿日期：2015-08-08修回日期：2015-11-09)