非酒精性脂肪性肝病患者抗阻運動效果的系統評價

孔維敏，楊圣楠，朱元媛，周歡歡，樓青青

(1.南京中醫藥大學護理學院，江蘇南京　210023；

2.南京中醫藥大學附屬江蘇省中西醫結合醫院，江蘇南京　210046)

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非酒精性脂肪性肝病患者抗阻運動效果的系統評價

孔維敏1，楊圣楠1，朱元媛1，周歡歡1，樓青青2

(1.南京中醫藥大學護理學院，江蘇南京210023；

2.南京中醫藥大學附屬江蘇省中西醫結合醫院，江蘇南京210046)

摘要：目的系統評價抗阻運動對非酒精性脂肪性肝病患者的干預效果。方法計算機檢索Cochrane、Pubmed、Embase、EBSCO、中國生物醫學文獻光盤數據庫(CBMdisc)、CNKI和萬方數據庫中關于非酒精性脂肪性肝病患者抗阻運動的相關對照研究，包括隨機對照試驗或類隨機對照試驗。檢索年限從建庫至2015年4月。由2名研究者對文獻質量進行嚴格評價和資料提取。結果納入3個隨機對照試驗和1個類隨機對照試驗，共135例患者為研究對象。質量評價結果表明，4個研究的總體質量水平均不高。由于有2個隨機對照試驗研究無法獲得干預后數據，1個研究不是隨機對照試驗，所以本系統評價無法進行Meta分析，僅采用描述性分析。評價結果顯示，抗阻運動可降低非酒精性脂肪性肝病患者的體質量和脂肪量，并增加肌肉量，同時可改善胰島素抵抗和肝臟脂肪變性的程度。結論抗阻運動可以作為有氧運動的一種補充形式，對非酒精性脂肪性肝病患者的治療有幫助。

關鍵詞：非酒精性脂肪肝；抗阻運動；系統評價

doi:10.3969/j.issn.1671-9875.2016.03.003

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種除過量飲酒和其他明確損肝因素所致的、以肝臟脂肪積聚為主要病理表現的慢性肝臟疾病[1]。NAFLD的患病率越來越高，目前大約占世界人口的30%[2]。雖然NAFLD不屬于惡性疾病，但相對于正常人群來說，NAFLD患者的肝臟結局如肝硬化、肝癌的發生概率更高[3]。相關調查研究顯示，飲食攝入能量過多和活動減少是其主要誘因[4-5]，因此不良生活方式的糾正是治療的關鍵。近年來，有氧運動作為一種可行的治療方式，其效果得到越來越多人的認可，逐漸在人群中普及。抗阻運動[6]是肌肉在克服外來力時進行的主動運動，以達到肌肉增長和力量增加的過程，常被稱為力量運動，相對于有氧運動對患者心肺功能的要求更低。國外學者發現其對NALFLD患者也會產生有利影響[7]。為了更全面客觀的探究抗阻運動對NAFLD患者的干預效果，本研究采用Cochrane系統評價方法全面收集NAFLD患者實施抗阻運動干預的相關資料，旨在為臨床上NAFLD運動研究提供理論參考依據。現報告如下。

1資料與方法

1.1納入及排除標準

1.1.1研究設計NAFLD患者抗阻運動的對照試驗，包括隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)和類隨機對照試驗(quasi randomized controlled trial，q-RCT)。

1.1.2研究對象18周歲以上、符合2010年NAFLD診療指南[8]的NAFLD患者。

1.1.3排除標準各種感染、應激、腫瘤及其他免疫性疾病，運動禁忌證如嚴重高血壓、腎病等患者，試驗基線和結局等相關數據不能從發表的文獻中提取或數據呈現的形式不是均數±標準差。

1.1.4干預措施以鍛煉肌肉，增加肌肉力量為主要目的的抗阻運動項目，如啞鈴、彈力帶。對照組包括常規治療對照和空白對照。

1.1.5結局指標主要結局指標為體質量、血壓、血脂、肝酶、身體脂肪量和肌肉量、肝臟脂肪含量、胰島素抵抗。其中血脂包括總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C))。肝酶包括丙氨酸轉氨酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、谷氨酰轉肽酶(GGT))。含有上述指標之一的文獻均可納入。

1.2檢索策略計算機檢索Cochrane、Pubmed、Embase、EBSCO、中國生物醫學文獻光盤數據庫(CBMdisc)、CNKI和萬方數據庫上公開發表的關于NAFLD抗阻運動的相關研究，檢索年限從建庫至2015年4月。關鍵詞包括：resistance/resistive/weight lifting/strength、exercise*/train*/physical activity、抗阻/力量/阻力、運動/訓練/活動等，語言為中文和英文。同時，查看文獻后附參考文獻以及運動相關綜述進行“滾雪球”式進一步檢索。

1.3質量評價與數據提取文獻質量評價由2位研究者分別獨立完成，首先每人按照Cochrane 手冊評價標準[9]對納入文獻進行質量評定并分級，項目包括隨機方法、分配隱藏、盲法(主要是相關指標評價者盲)、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚(主要為基線可比性)6個項目。在獨立評鑒完成后，2位研究者就評價結果進行討論并達成共識，若有分歧將咨詢第3位研究者。資料提取由另一位研究者負責，包括研究基本情況，即文章作者和年份、樣本量、研究的場所、干預的內容、對照類型、干預及隨訪的時間、病例流失率和流失原因、結局指標等。

1.4統計學分析采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。首先對納入研究間是否存在臨床異質性進行判斷，如存在臨床異質性，則僅進行描述性分析，不進行Meta分析，反之則進入下一步驟。通過卡方檢驗確定研究間是否存在統計異質性，如果P≥0.1、I2<50%可認為多個同類研究具有同質性，可選用固定效應模型；如果P<0.1、I2≥50%，但臨床上判斷各組間具有一致性需要進行合并時，則選擇隨機效應模型。如果P<0.1且無法判斷異質性的來源，則不進行Meta分析。對連續性資料，如采用相同測量工具得到的結果，采用加權均數差(Weighted Mean Difference，WMD)進行分析；如果對相同的變量采用不同的測量工具，則采用標準化均數差(Standard Mean Difference，SMD)進行分析；對分類資料，計算相對危險度(Relative Risk，RR)值。

2結果

2.1文獻檢索結果和納入研究的一般情況初檢出相關文獻268篇，均為英文。剔除重復的文獻56篇，納入212篇；通過閱讀文題、摘要后，剔除與主題無關、不符合納入標準、動物實驗或無對照組的文獻187篇，納入25篇；通過閱讀全文剔除研究設計不符、干預措施或對照組設計描述不清、不能獲取全文和數據匯報不充分的文獻21篇，最終納入文獻4篇[7,10-12]，共135例患者，其中3篇是RCT，1篇是q-RCT。文獻篩選流程見圖1。納入文獻的一般資料見表1。由于有2個RCT研究無法獲得干預后數據，1個研究不是RCT，所以本系統評價無法進行Meta分析，僅采用描述性分析。

圖1　文獻篩選流程圖

納入研究研究對象/例試驗組/對照組干預措施對照措施干預持續時間結局指標結局結局評定時間Jakovljevic等[10](2013)9/8抗阻運動常規教育2個月③③(-)基線、2個月Zelber-Sagi等[11](2014)33/31抗阻運動伸展運動3個月①~⑧①②④⑤⑥均(+)③⑦⑧均(-)基線、3個月Hallsworth等[7](2011)11/8抗阻運動常規教育2個月①②④⑥⑦⑧①(+)②④⑥⑦⑧均(-)基線、2個月Kawaguchi等[12](2011)12/23肌肉主動和被動收縮常規教育3個月①②④⑤⑦⑧①②④⑦⑧均(+)⑤(-)基線、3個月

注：①肝臟脂肪含量 ②體質量 ③血壓 ④身體脂肪量 ⑤身體肌肉量 ⑥血脂⑦肝酶 ⑧胰島素抵抗。結果(+)代表試驗組的結局指標優于對照組，且差異有統計學意義(P<0.05)；(-)代表差異無統計學意義

2.2方法學質量評價根據Cochrane Reviewer’s Handbook 質量評價標準分級[9]，納入的4篇研究方法學質量均為中等(B級)，具體質量評價條目和結果見表2。由于很難做到患者、干預者的盲法，故只包括評價者單盲。4篇研究資金來源均為科研基金。

表2　納入研究的質量評價

2.3抗阻運動的內容和方法納入的4篇研究中，均詳細描述了抗阻運動的形式，持續時間，訓練的頻率、強度和每次干預時間。抗阻運動的形式包括：電刺激腿部肌肉被動收縮，屈二頭肌，擴張胸肌，伸展腿部、肩部肌肉，伸三頭肌和側拉身體。運動一般持續8～12周，每次訓練持續時間19～60 min，頻率從每周2次到每周3次，運動強度為最大強度的50%～70%。運動的場所主要包括醫院康復中心和社區健身活動中心兩類。4篇研究報道了患者的依從性為78.05%～100.00%。

2.4不良事件Zelber-Sagi等[11]的研究中發生了3例不良事件：抗阻運動組2例因膝蓋和肩部疼痛退出，對照組1例因背痛退出。

2.5對結局指標的影響

2.5.1對體質量的影響3個研究共計118例患者比較了兩組間體質量。2個研究指出抗阻運動和對照組相比可以有效降低體質量[11-12]，另1個研究組間比較未見明顯差異[7]。

2.5.2對血壓的影響2個研究共計81例患者比較了兩組間血壓，干預后血壓值比較均無統計學意義[10-11]。

2.5.3對血脂代謝指標的影響2個研究共83例患者比較了兩組間血脂檢測值，1個研究[11]結果表明，抗阻運動可以降低患者TC的含量，但對其他血脂指標無影響。

2.5.4對肝臟脂肪含量的影響3個研究共計118例患者比較了干預后兩組肝臟脂肪含量變化即肝臟脂肪變性程度改變，評價工具包括核磁共振測量肝內脂肪含量[7]、根據B超判斷肝臟脂肪變性等級[12]、根據B超顯像對肝臟脂肪含量評分[11]，研究結果均指出干預后可以有效減少肝臟脂肪含量。

2.5.5對身體肌肉和脂肪含量的影響3個研究共計118例患者比較了兩組脂肪質量變化，其中2個研究結果表明抗阻運動可以減少身體脂肪量[11-12]；2個研究99例患者比較了兩組肌肉量的變化，1個研究指出可以有效增加肌肉量[11]。

2.5.6對肝酶的影響3個研究共計118例患者比較了兩組肝功能酶學的變化，1個研究[12]結果表明抗阻運動組和對照組相比可以降低患者血清ALT的含量，另1個研究[11]雖然兩組間比較無差異，但抗阻運動組干預前后患者血清ALT水平有效改善。

2.5.7胰島素抵抗3個研究共計118例患者比較了兩組胰島素抵抗改善的情況，均采用HOMA指數評估，其中1個研究[12]報告運動干預后組間比較有統計學意義，患者胰島素抵抗程度減輕，1個研究[11]報告運動干預后組間比較無統計學意義，還有1個研究[7]指出盡管兩組間比較沒有統計學差異，但運動后相比運動前，患者胰島素抵抗明顯改善。

3討論

3.1納入研究的方法學質量NAFLD抗阻運動文獻分析顯示，3個研究(75%)采用了隨機分組的方法，但均未報告具體隨機方法和流程，只有1個研究(25%)報道了分配方案隱藏的方法；4個研究采用了測量者盲法；2個研究(50%)報道了完整的數據結果；均未發現選擇性報道。所有納入研究的基線均具有可比性。

3.2NAFLD抗阻運動的處方綜合文獻評價，抗阻運動的形式多為全身大肌肉群的運動，如背部、大腿和上臂肌肉，干預時間至少8周，強度一般為中等強度，頻率最多每周3次，每次運動時間不超過60 min。總體運動依從性較好，但應加強觀察患者健康狀態，防止發生不良反應，運動應循序漸進，逐步調整運動量。

3.3抗阻運動對NAFLD干預效果的評價NAFLD的發生與胰島素抵抗和脂質代謝異常有關。雖然在本系統評價中，納入研究對血脂代謝的影響不明顯，但2009年一篇針對正常人群血脂變化的Meta分析卻指出，抗阻運動可以有效減少總膽固醇和低密度脂蛋白的含量[13]。本系統評價發現抗阻運動可以改善胰島素抵抗。高胰島素血癥上調了肝臟固醇調節元件結合蛋白SREBP-1c的表達[14]，增加肝臟脂質的合成，導致胰島素抵抗，而胰島素抵抗抑制了細胞對葡萄糖的攝取利用，促進了胰島素的分泌，造成惡性循環。抗阻運動增加肌纖維的數量，從而增加葡萄糖轉運蛋白4(GLU4)的合成和表達[15]，促進葡萄糖轉運蛋白的轉位，改善血糖水平和胰島素對血糖負荷的反應，提高胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗，減少肝臟脂肪合成。也有研究認為，抗阻運動可以通過增加肌肉量和靜息代謝率減少脂肪質量，減少脂肪分解，血漿游離脂肪酸含量減少，胰島素信號傳遞阻礙程度變小，從而提高胰島素敏感性[16]。本研究結果顯示，抗阻運動可以減少脂肪含量，增加肌肉量，表明抗阻運動能夠調整脂肪和肌肉的比例。老年人隨著年齡的增加，身體脂肪含量增多，肌肉量和肌力也隨之下降。相關Meta分析指出，力量訓練可以增強肌力，預防老年人跌倒[17]。抗阻運動對心肺功能要求較低，所以對老年NAFLD患者來說，若沒有明顯的運動禁忌證，是值得推薦的運動方式。

3.4本研究的局限性受納入研究數量和質量限制，存在不同程度偏倚的可能性，部分測量指標結果報告不充分，使論證強度受到影響；所有的資料均為已發表的研究，缺乏灰色文獻，可能存在文獻選擇性偏倚。本系統評價納入文獻雖均為NAFLD，但目前臨床對單純脂肪肝和脂肪性肝炎的區分仍無較好方法，可能會存在臨床異質性；文獻之間干預措施的內容、次數、強度、持續時間等也存在差異；結局指標繁多且評估方法不統一，如肝臟脂肪含量的測量方法存在差異。本文結論尚需開展更多大樣本、高質量的RCT加以驗證。

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Systematic review on effect of resistance exercise for non-alcoholic fatty liver disease patients

Kong Weimin1, Yang Shengnan1, Zhu Yuanyuan1, Zhou Huanhuan1, Lou Qingqing2

1.Nursing School of Nanjing Traditional Chinese Medical University, Nanjing Jiangsu 210023, China; 2.Chinese Traditional and Western Medicine Hospital Affiliated to Nanjing Traditional Chinese Medical University, Nanjing Jiangsu 210046, China

Abstract:ObjectiveTo take systematic review on intervention effect of resistance exercise for non-alcoholic fatty liver disease patients. MethodSearch related research of resistance exercise for non-alcoholic fatty liver disease patients in Cochrane, Pubmed, Embase, EBSCO, CBMdisc, CNKI and Wanfang Database from beginning of these databases to Apr. 2015 by computer, including randomized controlled trials or analogous randomized controlled trials. 2 researchers assess the literature quality and extract information. Result3 randomized controlled trials and 1 analogous randomized controlled trial are included and 135 patients are studied. Quality assessment result shows that the general quality of 4 trials is low. This systematic review can't take Meta analysis because two randomized controlled trials lack information after intervention and one is not randomized controlled trial, which is replaced by descriptive analysis. Assessment result shows that resistance exercise can reduce body mass and adipose amount but increase muscle content for patients. It can also relieve insulin resistance and liver steatosis. ConclusionResistance exercise can be a complement form of aerobic exercise and is helpful for treatment of non-alcoholic fatty liver disease patients.

Key words:non-alcoholic fatty liver; resistance exercise; systematic review

中圖分類號：R473.57

文獻標識碼：A

文章編號：1671-9875(2016)03-0209-05

收稿日期：2015-10-15

作者簡介：孔維敏(1989-)，男，本科，碩士在讀，學生.

“江蘇省六大人才高峰”基金資助項目，編號：2014-WSN-025

江蘇省中醫藥局科技項目，編號：LZ11059