帕洛諾司瓊與格拉司瓊聯合應用對化療所致惡心、嘔吐的防治效果觀察

馬原，劉杰

(1 濟南大學·山東省醫學科學院醫學與生命科學學院，濟南250022；2山東省腫瘤醫院)

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帕洛諾司瓊與格拉司瓊聯合應用對化療所致惡心、嘔吐的防治效果觀察

馬原1,2，劉杰1

(1 濟南大學·山東省醫學科學院醫學與生命科學學院，濟南250022；2山東省腫瘤醫院)

摘要：目的探討帕洛諾司瓊與格拉司瓊聯合應用對化療所致惡心、嘔吐的防治作用和安全性。方法接受培美曲塞或多西他賽聯合順鉑方案化療的非小細胞肺癌患者111例，其中化療前給予帕洛諾司瓊聯合格拉司瓊36例(聯合組)，給予帕洛諾司瓊38例(帕洛諾司瓊組)，給予格拉司瓊例37例(格拉司瓊組)。比較各組急性期(化療后0~24 h)、延遲期(化療后24~120 h)及全期(化療后0~120 h)的嘔吐完全緩解率，急性期、延遲期解救治療率、惡心改善率及不良反應發生情況。結果三組急性期完全緩解率及惡心改善率組間比較差異無統計學意義(P均>0.05)；聯合組延遲期嘔吐完全緩解率、惡心改善率及全期完全緩解率均明顯高于帕洛諾司瓊組和格拉司瓊組(P均<0.05)。三組解救治療率比較差異無統計學意義(P>0.05)。三組不良反應主要為頭痛、便秘及腹脹等，各不良反應的發生率三組比較差異無統計學意義(P均>0.05)。結論帕洛諾司瓊與格拉司瓊聯用對高致吐性化療藥所致的急性期、延遲期惡心、嘔吐反應有預防及治療作用，其效果優于單用帕洛諾司瓊或格拉司瓊，且較為安全。

關鍵詞：帕洛諾司瓊；格拉司瓊；惡心；嘔吐；化療

惡心、嘔吐(CINV)等消化道反應是惡性腫瘤患者化療過程中常見的不良反應，不僅能導致患者短時間內營養缺乏、脫水和電解質失衡，還會降低患者治療的依從性，貽誤治療的最佳時機。格拉司瓊為第一代短效5-HT3受體拮抗劑，帕洛諾司瓊為第二代長效5-HT3受體拮抗劑，二者均為抑制CINV的常用藥物，后者的效果雖好于前者[1，2]，但其單藥應用對CINV的控制率均無較大突破，尤其是對于高致吐化療藥物所致的遲發性CINV控制率更低[3]。目前延遲性CINV依然是止吐藥物療效的“瓶頸”。本研究觀察了格拉司瓊與帕洛諾司瓊聯合應用對CINV的防治效果及其安全性，現將研究結果報告如下。

1資料與方法

1.1臨床資料納入標準：①病理組織學或細胞學確診的非小細胞肺癌患者；②化療前血常規、尿常規、肝腎功能、電解質及心電圖檢查均基本正常；③依從性好并簽署知情同意書；⑤ECOG評分≤2分。排除標準：①有消化道梗阻者；②化療前24 h內用過止吐藥或止吐相關藥物或化療前已有嘔吐者；③中樞神經系統轉移或有顱內高壓所致嘔吐者；④慢性咽喉炎者；⑤因劇烈疼痛使用嗎啡等藥物者；⑥精神疾患或其他原因引起頑固性嘔吐者。選取2014年6月~2015年2月在山東省腫瘤醫院入院治療并符合納入及排除標準的111例患者，其中男59例、女52例，年齡20～75(56.39±8.91)歲，ECOG評分(體力狀況評分)1分73例、2分38例，有飲酒史48例、無飲酒史63例，有化療史66例、無化療史45例。入選患者隨機分為聯合組36例，帕洛諾司瓊組38例，格拉司瓊組37例。三組一般資料具有可比性。

1.2治療方法三組化療方案為多西他賽60~75 mg/m2或培美曲塞500 mg/m2第1天，聯合順鉑75 mg/m2分別于第1、2、3天給予，21天為一周期。聯合組化療前30 min緩慢靜推鹽酸帕洛諾司瓊注射液0.25 mg，第1、3天給藥，化療前30 min緩慢靜推格拉司瓊注射液3 mg，第1、2、3天給藥。帕洛諾司瓊組單用鹽酸帕洛諾司瓊注射液；格拉司瓊組單用格拉司瓊注射液3 mg，用法及劑量同聯合組。三組化療第1、2、3天每日均給予地塞米松10 mg。治療期間依據患者情況行解救治療(對應用止吐藥物后每日仍出現嘔吐患者予甲氧氯普胺、地塞米松等藥物)。

1.3相關指標觀察化療后1~5天逐日記錄患者出現的所有癥狀、體征及每日嘔吐發作情況，包括嘔吐1次；或連續數次嘔吐，緩解時間不超過1 min；或持續時間≤5 min的數次干嘔；或持續時間≤5 min的數次干嘔伴緩解時間未超過1 min的數次嘔吐。記錄惡心、嘔吐的分級程度[4]。觀察以下指標：①止吐效果：觀察三組急性期(化療后0~24 h)、延遲期(化療后24~120 h)及全期(化療后0~120 h)的嘔吐完全緩解率，即化療后沒有出現嘔吐發作(無論有無惡心)，且未使用藥物解救治療。②解救治療率[5]。③惡心改善率：以惡心程度≤Ⅰ級計算惡心改善率(0級：無惡心；Ⅰ級：輕度惡心，不影響進食；Ⅱ級：惡心較重且頻繁，影響進食；Ⅲ級：持續嚴重惡心，不能進食)。④安全性：消化道反應分級(惡心程度)及不良反應評估按照NCI-CTC(第3版)標準[6]。

2結果

2.1三組不同時期嘔吐完全緩解率比較見表1。

表1　三組不同時期嘔吐完全緩解率比較

注：與聯合組比較，*P<0.05。

2.2三組解救治療率比較聯合組、帕洛諾司瓊組、格拉司瓊組解救治療率分別為19.44%、26.32%、37.84%，三組解救治療率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3三組惡心改善率比較三組惡心改善率比較見表2。

表2　三組不同時期惡心改善率比較

注：與聯合組比較，*P<0.05。

2.4三組不良反應發生情況比較三組最多出現的不良反應為便秘、頭痛及腹脹，癥狀均輕微，患者可耐受。各組不良反應的發生率比較差異無統計學意義(P均>0.05)。見表3。

3討論

CINV是化療最常見的不良反應之一，發生率為70%～80%的順鉑為多種癌癥治療方案中的基石，

表3　三組藥物不良反應發生情況比較[例(%)]

據統計，其每次用量30 mg/m2時發生嘔吐的風險高達100%[7]，常影響治療計劃的完成。

化療引起惡心、嘔吐的機制相當復雜，目前一般認為主要通過以下途徑引發[5,6]：①化療藥物刺激胃腸道黏膜，導致黏膜上皮的嗜鉻細胞釋放5-HT，隨后5-HT與受體結合產生神經沖動由迷走神經和交感神經傳入嘔吐中樞導致嘔吐；②化療藥物及其代謝產物直接刺激第四腦室底的嘔吐中樞誘發嘔吐反應。③感覺、精神因子直接刺激大腦皮質通路導致嘔吐，多見于預期性嘔吐。格拉司瓊是一種外周神經原及中樞神經系統5-HT3受體的強效、高選擇性的競爭抗拮劑，可同時阻斷中樞和周圍5-HT3受體，其清除半衰期為3.1～5.9 h。Grunberg等[1]研究顯示，第1代5-HT3受體拮抗劑格拉司瓊、恩丹西酮、托烷司瓊對延遲性嘔吐的完全緩解率分別為55.5%、48.5%和48.5%，本研究中格拉司瓊對延遲性CINV的完全緩解率為48.65%。對于高致吐性化療方案，采用第1代5-HT3受體拮抗劑加以預防仍有超過一半的患者持續出現惡心、嘔吐[8]。藥代動力學研究顯示，帕洛諾司瓊的半衰期長達40 h[9]，與5-HT3受體的親和力是第1代藥物的30～100倍[10]，其與第1代藥物不同的是不僅與5-HT3受體具有高度的變構相互作用，持續抑制5-HT3受體的功能；且可阻止5-HT3/NK1受體信號的串擾，抑制在延遲期發揮重要作用的神經遞質P物質介導的致吐反應，對于延遲性CINV表現出了較高的應答率[11~13]。但多項隨機、雙盲的臨床試驗數據顯示，其對延遲期嘔吐的完全緩解率為42%～80%[14~18]，仍有20%～58%的患者未獲得滿意效果。本研究中延遲期嘔吐完全緩解率也只有60.53%。目前，國內外關于兩種5-HT3受體拮抗劑聯合應用的報道鮮見。本研究試圖在格拉司瓊的基礎上聯用帕洛諾司瓊，作用于嘔吐發生機制中的相關靶點，以期達到協同鎮吐的作用。

本研究結果顯示，化療后24 h內聯合組完全緩解率高于帕洛諾司瓊組及格拉司瓊組；化療后24~120 h聯合組完全緩解率明顯高于兩單藥組。本研究中我們將化療方案里致吐性較強的順鉑分次分量給藥，這種連續多日的化療雖會降低急性期嘔吐發生率，但延遲性嘔吐的發生率會相對升高，可增加延遲期止吐的難度。分析本研究三組的全期完全緩解率，聯合組達到了75%，明顯高于兩單藥組；惡心改善率況亦優于兩單藥組。雖三組解救治療率無統計學差異，但聯合組已經顯示出一定優勢。

在安全性方面，聯合組與帕洛諾司瓊組或格拉司瓊組的不良反應發生率相似，并未因止吐藥的種類增多導致不良反應增加，僅有少數患者表現為輕度頭痛、便秘及腹脹。所有不良反應中便秘發生率較高，亞組分析顯示老年患者便秘發生率相對較高，可能與老齡人腎臟排泄功能減弱、肝臟解毒能力降低及胃腸功能下降有關。

綜上所述，帕洛諾司瓊與格拉司瓊聯合應用能明顯減輕化療患者的消化道反應，效果優于帕洛諾司瓊或格拉司瓊單用，且毒性反應未增加，患者耐受性良好。證實二者聯合應用是防治化療所致CINV的有效方案。

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(收稿日期：2015-04-28)

中圖分類號：R730.53

文獻標志碼：B

文章編號：1002-266X(2016)04-0064-03

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2016.04.024

通信作者：劉杰(E-mail: 1029752403@qq.com)