泮托拉唑鈉腸溶片處方及工藝改進研究*

肖俊峰，李 冬，陳 強，吳新榮

（中國人民解放軍廣州軍區總醫院藥劑科藥學部，廣東 廣州 510000）

泮托拉唑鈉腸溶片處方及工藝改進研究*

肖俊峰，李 冬，陳 強，吳新榮

（中國人民解放軍廣州軍區總醫院藥劑科藥學部，廣東 廣州 510000）

目的 制備性質穩定的泮托拉唑鈉腸溶片。方法 用單因素試驗設計法對處方和工藝進行篩選。結果與結論 所制備的泮托拉唑鈉腸溶片對濕熱條件具有更好的穩定性，改進后的處方和工藝能明顯提高泮托拉唑鈉腸溶片成品的穩定性。

泮托拉唑鈉；腸溶片；處方；工藝改進

泮托拉唑鈉（pantoprazole sodium）為質子泵抑制劑， 臨床常用于治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍。本品化學結構為苯并咪唑類，對濕、熱不穩定，特別是酸性環境下易降解，在偏堿性條件下較穩定。由于以前處方為濕法制粒，使泮托拉唑鈉化學穩定性下降，制成的薄膜衣片易變色。為解決這一問題，本試驗中改用粉末直接壓片，選用甘露醇、微晶纖維素作為填充劑，無水碳酸鈉作為穩定劑，硬脂酸鎂作為潤滑劑。因使用了粉末直接壓片，避免了濕法制粒過程中與水接觸，烘干過程又保證了泮托拉唑鈉的化學穩定性，故提高了產品的質量。

1 儀器與試藥

旋轉式壓片機（中外合資上海天祥－健臺制藥機械有限公司）；高效包衣機（揚州偌亞機械有限公司）；片劑四用儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；PH1100型高效液相色譜儀（安捷倫科學儀器有限公司）；BP211D型電子天平（Sartorius公司）；RC－8型溶出試驗儀（天津市新天光分析儀器技術有限公司）。泮托拉唑鈉（湖南華納大藥廠有限公司，批號為131103）；泮托拉唑鈉對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號為100575－201104）；甘露醇（法國羅蓋特公司，批號為E116G）；交聯聚維酮（ISP公司，批號為03100280231）；十二烷基硫酸鈉（湖南爾康制藥有限公司，批號為201420131202）；硬脂酸鎂（貴州省桐梓縣光彩化工有限公司，批號為20131010）；微晶纖維素（Asahi Kasai Chemicals公司，批號為2394）；無水碳酸鈉（湖南爾康制藥股份有限公司，批號為001520131205），二氧化硅（安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號為120109）；羥丙甲基纖維素（上海昌為醫藥輔料技術有限公司，批號為20131211）；腸溶型薄膜包衣預混劑（醇溶型，森馨香精色素技術＜中國＞有限公司，批號為20130108）。

2 方法與結果

2．1 粉末直壓工藝處方設計

2．1．1 初始處方設定

根據美國食品藥物管理局（FDA）中PROTONIX? (pantoprazole sodium)說明書中的信息及文獻[1]，初步確定處方，含泮托拉唑鈉、乳糖、微晶纖維素、無水碳酸鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂、交聯聚維酮、十二烷基硫酸鈉等。將乳糖、泮托拉唑鈉、無水碳酸鈉、微晶纖維素、二氧化硅、十二烷基硫酸鈉、交聯聚維酮。過篩于50 L V型混合機內混合20 min，得預混合物，用物料勺取出約硬脂酸鎂3倍量的預混合物，加入裝有硬脂酸鎂的PE袋中，手工混合3min再過篩到50 LV型混合機內混合5 min，得到總混顆粒，壓片，包衣。

預試驗發現：加二氧化硅與不加二氧化硅對流動性無顯著性差異，壓片過程也無顯著性差異現象；加硬脂酸鎂對總混物料流動性無顯著性改善，但未加硬脂酸鎂的壓片過程中粘沖非常嚴重，不能正常壓片，硬脂酸鎂在處方中的抗黏作用比較明顯；在處方研究中發現乳糖對含量有影響，故決定用和乳糖有相似性質的甘露醇來代替；無水碳酸鈉的用量對泮托拉唑鈉腸溶片的穩定性有很大影響；甘露醇和微晶纖維素比例嚴重影響壓片。故本試驗中選用無水碳酸鈉的用量和甘露醇和微晶纖維素比例2個因素來對處方優化篩選。

2．1．2 甘露醇和微晶纖維素比例篩選

按制備工藝，在總量和其他成分固定下分別制備甘露醇與微晶纖維素不同比例的總混顆粒，壓片，結果見表1。隨著處方中甘露醇用量的增加，總混物料水分降低；隨著處方中甘露醇用量的增加，總混物料的流動性增加；隨著處方中甘露醇用量的增加，出現頂裂和澀沖現象。為保證處方中壓片不出現頂裂現象，同時保證總混物料的流動性，處方中甘露醇∶微晶纖維素(3∶1)時較合適。

2．1．3 無水碳酸鈉用量考察

分別考察0，1．8%，3．5%和5．2%無水碳酸鈉用量對穩定性的影響。按制備工藝分別制備含以上各種含量的無水碳酸鈉的總混顆粒，壓片[2]，結果見表2至表4及圖1。可見，不同碳酸鈉用量對釋放度無顯著影響；不同碳酸鈉用量0 d的有關物質含量無顯著性差異；在40℃及75%相對濕度的加速條件下考察15 d后，碳酸鈉的用量與有關物質的影響較明顯，隨著碳酸鈉用量的增加，有關物質增加的量減小；碳酸鈉用量，非活性成分指南(IIG)推薦用量小于10 mg。故確定無水碳酸鈉用量為3．5%，即每片含無水碳酸鈉10 mg。

表1 甘露醇和微晶纖維素比例篩選試驗結果

表2 中間體含量測定結果

表3 包衣片含量測定結果(%)

表4 耐酸力測定結果(%)

圖1 不同碳酸鈉用量在pH＝6．8緩沖液中的釋放度曲線

2．2 隔離層設計

使用以羥丙基甲基纖維素(HPMC)為主料的隔離層，使空氣中的水分難以侵入，保證泮托拉唑鈉的穩定性。隔離層配方:HPMC加入80%乙醇，攪拌，使其溶解成3%HPMC乙醇溶液。工藝過程:將片芯投入到有噴槍的包衣鍋內，于片床溫度30～40℃下勻速噴入隔離層溶液，增重到3% ～4%，停止噴液，干燥得中間體。

2．3 腸溶層設計

使用腸溶型包衣預混劑（醇溶型）。配方:腸溶型包衣預混劑加入80%乙醇，攪拌，使其溶解成8%腸溶包衣劑乙醇溶液。工藝過程:將已噴有隔離層的藥片投入有噴槍的包衣鍋內，于片床溫度30～40℃下噴入腸溶層溶液，增重到7%～9%，停止噴液，干燥后得泮托拉唑鈉腸溶片成品。

2．4 穩定性考察

根據制備工藝和最優處方按批量2萬片樣品，連續生產3批，進行工藝驗證。用加速試驗法考察泮托拉唑鈉腸溶片的穩定性。將3批成品片置加速試驗箱中，溫度（40±2）℃，相對濕度（75±5）%，放置 6個月。在0，1，2，3，6個月時取樣分析。測得3批樣品的外觀、含量、耐酸力、溶出度、有關物質等各考察項目仍在規定范圍內，并且片芯未變色，因此有效期可初步定為2年。

3 討論

處方中甘露醇和微晶纖維素的比例為3∶1、含無水碳酸鈉3．5%的處方為最優處方。改進后的處方工藝操作簡便，生產周期短，解決了易變色問題，提高了泮托拉唑鈉腸溶片的穩定性[3]。隔離層選用良好的包衣材料及恰當的厚度，可更好地阻止水分侵入，保證其穩定性。隔離層太薄，不能很好地阻止水分侵入，影響穩定性；太厚，使溶出變慢。腸溶層恰當的厚度能使泮托拉唑鈉腸溶片的溶出曲線更好，太薄耐酸力不好，太厚使溶出變慢。顆粒水分會影響壓片外觀及溶出，太干時溶出偏慢，容易裂片，太濕時易粘片。

[1]佟 健．泮托拉唑鈉腸溶片工藝改進研究[J]．錦州醫學院學報，2006，27(6)：83－84．

[2]王群英，何選林．HPLC法測定伴托拉唑鈉腸溶片的含量[J]．中國藥師，2009，12（6）：762－763．

[3]胡仁勝，席仲洪．泮托拉唑鈉片的薄膜包衣工藝改進[J]．中國藥業，2009，18（20）：42－43．

Innovation of Prescription and Process of Pantoprazole Sodium Enteric Tablets

Xiao Junfeng,Li Dong,Chen Qiang,Wu Xinrong

(Department of Pharmacy,Guangzhou General Hospital of Guangzhou Military Region,Guangzhou,Guangdong,China 510000)

To prepare a more stable formulation of Pantoprazole Sodium Enteric Tablets．M ethods The prescription and process of Pantoprazole Sodium Enteric Tablets were selected using single－factor design．Results Pantoprazole Sodium Enteric Tablets was obtained by the innovation of prescription and process has a better stability and appearance．Conclusion The quality of innovated Pantoprazole Sodium Enteric Tablets can be obviously improved．

pantoprazole sodium;enteric tablets;prescription;process innovation

R460．6；R975＋．6

A

1006－4931(2016)01－0017－03

肖俊峰，大學本科，初級藥師，主要從事藥品檢驗工作，（電話）020－36652004（電子信箱）kallen688＠126．com；吳新榮，博士研究生導師，主任藥師，主要從事臨床藥學和醫院藥房管理工作，本文通訊作者，（電話）020－36652004。

2015－01－27；

2015－07－13)

*廣東省醫院制劑研究開發技術平臺項目，項目編號：2011A080300004。