阿加曲班在不同條件下治療急性腦梗死的療效差異

顧　健，宋利春

中國醫科大學附屬盛京醫院神經內科，沈陽 110004

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阿加曲班在不同條件下治療急性腦梗死的療效差異

顧健，宋利春*

中國醫科大學附屬盛京醫院神經內科，沈陽 110004

[摘要]目的探討阿加曲班治療急性腦梗死的臨床療效，比較不同條件下阿加曲班的臨床效果差異。方法隨機選擇2014年1-12月我院收治的急性腦梗死患者193例，所有患者均給予常規抗血小板及靜脈改善循環藥物治療，其中住院期間使用阿加曲班患者92例(觀察組)，未使用阿加曲班患者101例(對照組)。記錄兩組患者用藥14 d后的NIHSS評分，比較其臨床效果及不良反應。比較不同年齡、性別、發病部位及用藥時間下NIHSS評分的差異。結果用藥后14 d觀察組的NIHSS評分低于對照組(P<0.05)；觀察組NIHSS評分減少值明顯高于對照組(P<0.05)。兩組均無明顯不良反應。不同年齡、性別、卒中部位及用藥時間的患者治療效果未見明顯區別。結論阿加曲班可改善急性腦梗死患者的預后，有較高的安全性，適合不同部位、不同性別、不同年齡的急性腦梗死患者，在12 h后開始用藥仍有確切療效。

[關鍵詞]阿加曲班；急性腦梗死；治療效果；NIHSS評分

0引言

急性腦梗死是因為腦部局部或整體缺血、缺氧、壞死，導致該部位腦組織所對應功能缺失的疾病[1]。目前，治療急性腦梗死的方法以靜脈溶栓治療最為有效，但很多患者難以在有效的時間窗內到達醫院。對于錯過溶栓時機的患者，目前一般給予抗血小板藥物凝聚治療、降纖治療及腦保護劑治療等[2]。阿加曲班是一種凝血酶抑制劑[3]，其與凝血酶位點的結合是可逆的，不良反應小。本研究對比觀察了使用阿加曲班患者的短期預后，結果顯示，阿加曲班對于急性腦梗死患者有很好的療效，無明顯不良反應。目前不同條件下腦梗死對于治療效果影響的研究不多，本文探討不同部位、性別、年齡、用藥時間的急性腦梗死患者使用阿加曲班的療效差異，幫助臨床進一步明確其用藥指征。現將阿加曲班治療急性腦梗死的療效及安全性報道如下。

1材料與方法

1.1一般資料回顧性隨機選取2014年1-12月我院收治的急性腦梗死患者193例，男123例，女70例，年齡30～92歲，平均(65.22±11.94)歲。所有患者均給予常規抗血小板及靜脈改善循環藥物治療。其中住院期間使用阿加曲班患者92例(觀察組)，未使用阿加曲班患者101例(對照組)。對照組男65例，女36例，年齡41～92歲，平均65.89歲；觀察組男58例，女34例，年齡30～88歲，平均64.50歲。兩組患者的一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。入選標準：所有入選患者均符合1995年第四屆全國腦血管病學術會議修訂的有關診斷標準[4]，并經頭部CT或MRI證實。兩組患者均給予常規抗血小板藥物及改善循環、營養神經藥物治療，用藥種類及用法基本相同。兩組患者入院時無嚴重的全身并發癥，無明顯出血傾向及相關疾病。入院常規的肝功能、腎功能、血小板計數、DIC(包括PT、APTT、FIB、TT等)未見明顯異常。無短期內出現活動性出血及近期有大型手術的患者。根據臨床表現、體征及影像學檢查的結果，將觀察組患者分為前循環腦梗死組(61例)，后循環腦梗死組(31例)；再根據年齡不同分為4組，年齡差為10歲。

1.2治療方法對照組患者僅接受常規治療，如控制血壓、血糖、血脂，改善循環，抗血小板凝聚等。觀察組在上述常規治療基礎上聯合阿加曲班60 mg+生理鹽水1 000 mL，24 h持續靜脈泵入，連續用藥2 d；從第3天開始使用阿加曲班10 mg+生理鹽水250 mL，每12 h用藥1次，連續應用5 d。治療7 d后給予拜阿司匹林、尤瑞克林、丁苯酞、依達拉奉等治療。分別在治療前及治療后14 d，對所有患者進行NIHSS評分。

1.3療效判定標準分別在治療前、治療后14 d，對兩組患者神經功能缺損情況進行評價。治療前，兩組患者行頭磁共振成像檢查及頸部血管彩超檢查，對急性腦梗死進行明確診斷，并了解血管情況。給予患者完善常規抽血化驗檢查，包括血常規、血糖、肝腎功能、凝血功能及心電圖等，觀察藥物不良反應。采用美國國立衛生院神經功能缺損評分(NIHSS)評價神經功能缺損情況[5]。療效判斷標準：基本痊愈，神經功能缺損評分減少91%～100%；顯著有效，神經功能缺損評分減少46%～91%；有效，神經功能缺損評分減少18%～45%；無變化或惡化，神經功能缺損評分減少不足17%或增加18%以上。

2結果

2.1急性腦梗死患者治療前后NIHSS評分比較治療前，兩組患者NIHSS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組NIHSS評分降低，與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)，且觀察組患者NIHSS評分減少值多于對照組(P<0.05)。見表1。

表1　兩組治療前后NIHSS評分比較

注：*與對照組比較，P<0.05

2.2兩組患者臨床療效比較觀察組患者治療14 d后的平均秩次明顯低于對照組(P<0.05)，兩組療效比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2　兩組患者治療效果比較(例)

注：*與對照組比較，P<0.05

2.3不良事件觀察組患者在阿加曲班治療7 d時復查凝血常規，部分患者APTT有所延長，但治療14 d后，復查APTT基本恢復正常，用藥前后查患者血常規、便常規+潛血、尿常規等，檢查項目結果皆在正常范圍內。兩組患者均未出現與出血有關的不良反應，無過敏反應發生，未發現患者出現包括肝、腎功損害在內的不良事件。患者用藥前后血常規、凝血五項等檢查結果均在正常范圍內。

2.4觀察組不同亞組間NIHSS評分比較

2.4.1觀察組前、后循環腦梗死組組間NIHSS評分比較治療前后兩組比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

2.4.2觀察組不同年齡亞組組間NIHSS評分比較不同年齡組組間NIHSS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

2.4.3觀察組不同性別亞組組間NIHSS評分比較兩組NIHSS評分減少值比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

2.4.4觀察組不同發病時間應用阿加曲班患者的NIHSS評分比較發病12 h內應用阿加曲班患者的NIHSS評分減少值與發病12 h外用藥的患者比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表3　不同部位腦梗死患者NIHSS評分比較(例)

表4　不同年齡亞組組間NIHSS評分比較

表5　不同性別亞組NIHSS評分比較

表6　不同時間段用藥NIHSS評分比較

由表3～表6可見，不同部位(前/后循環)、不同性別、不同年齡段發病的患者療效比較差異無統計學意義，且發病12 h內用藥的患者與發病12 h以外用藥的患者比較，療效差異無統計學意義。表明阿加曲班適合不同部位、年齡、性別、用藥時間的急性腦梗死患者，治療適應證范圍較廣。

3討論

急性腦梗死是一種缺血性腦血管疾病，多見于中老年人，一般由動脈粥樣硬化引起，具有較高的致死率和致殘率[6-7]。急性腦梗死的發病率約為0.12%～0.18%，病死率約為0.06%～0.12%[8]，可造成巨大的經濟損失和社會負擔。

溶栓治療是目前公認的用于急性腦梗死急性期恢復腦組織血流灌注的最有效的治療方法。但是溶栓治療具有很大的局限性，在美國只有不到3%的急性腦梗死患者能及時接受溶栓治療[9]，國內只有0.5%的急性腦梗死患者能夠采用溶栓治療[10-11]。因此，目前臨床上對于急性腦梗死的治療仍以抗血小板藥物、抗凝藥物、改善腦部血液循環及腦保護劑治療為主?？鼓幬锸羌毙阅X梗死的常用藥物[12]，肝素可以改善急性腦梗死的預后，預防復發，但不良反應較多，不是急性腦梗死患者的優先治療措施[13]。

凝血酶是動脈血栓形成的重要因素。阿加曲班可以高度選擇性地抑制凝血酶活性，即使濃度較低也可以通過抑制凝血酶減少纖維蛋白形成，阻止血小板聚集，抑制血管收縮，從而發揮其抗凝作用[14-15]。

阿加曲班具有如下優點：對急性腦血管病療效良好；與肝素相比，阿加曲班的出血傾向小，安全性較高[16]，在相當寬的藥物濃度范圍內無出血等不良反應；半衰期短，約39～51 min，容易控制藥物抗凝水平，更容易監測出血風險；對肝腎功能(尤其腎功能)影響小，與肝素抗體無交叉反應，效價恒定。

上世紀90年代初，日本將阿加曲班應用于急性腦梗死的治療中，并進行了隨機對照實驗，結果顯示，靜點阿加曲班治療的患者有效率為53.7%，而安慰劑組患者的有效率為25.8%，對阿加曲班在急性腦梗死的療效提供了有力證據[17-18]。本世紀初，美國研究者也進行了阿加曲班治療急性腦梗死方面的實驗，進一步印證了阿加曲班治療急性腦梗死的療效。根據2004年的研究結果，阿加曲班組患者的APTT較對照組患者延長，但發生出血等不良反應的病例數未明顯增多(P>0.05)[19-20]。表明阿加曲班具有很好的有效性和安全性。本研究結果顯示，觀察組的神經功能缺損減少值低于對照組(P<0.05)，且兩組均未出現出血及肝腎功能惡化等病例，但不除外樣本量略小等因素。雖然阿加曲班的不良反應發生率較低，但理論上仍有可能出現出血等不良反應，這主要是通過影響APTT造成的。目前可以通過抗凝試驗等手段監測阿加曲班的抗凝作用[21]，通過監測APTT的改變預警患者的出血風險大小，及時調整用藥。同時，阿加曲班可以抑制血小板聚集，但無明顯降低血小板的作用[22]。因此，阿加曲班治療急性腦梗死具有良好的可監測性[23]。本研究未系統監測對照組患者用藥前后凝血指標的變化，有待以后進一步完善相關實驗。

不同位置腦動脈出現血栓的發病機制無顯著差別，血栓多位于動脈開口處，此處易出現動脈粥樣硬化，內皮受損后可繼發血栓，血栓增大，甚至脫落，可導致腦梗死。其主要的差別是梗死部位不同。后循環血管供應腦干等，更為重要，因此，中國急性缺血性腦卒中診治指南2010建議溶栓時間窗延長至24 h。但超過24 h的急性腦梗死患者也應該積極給予治療，預防血栓的增大變長，對于預后也很重要。且48 h內應用阿加曲班無明顯差異[24]。本研究結果顯示，阿加曲班治療前循環及后循環患者急性腦梗死的療效差異無統計學意義。表明阿加曲班可以廣泛用于前、后循環急性腦梗死。既往有文獻統計阿加曲班對于不同年齡患者的療效，結果顯示差異無統計學意義，本研究4個年齡組患者的療效比較差異亦無統計學意義，可見阿加曲班的應用年齡范圍很大，可用于高齡急性腦梗死患者的治療。

本研究對比發病12 h內、12 h以外采用阿加曲班治療腦梗死的效果，結果顯示，不同發病時間治療組的神經缺損評分比較差異無統計學意義，且臨床療效無顯著差異，可能與樣本含量過少有關。

總之，阿加曲班用于急性腦梗死療效確切，能有效恢復患者神經功能缺損，且易于監測，不良反應的發生率低，具有安全性和有效性。

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Clinical efficacy of argatroban in the treatment of acute cerebral infarction under different conditionsGU Jian,SONG Li-chun*(Department of Neurology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

[Abstract]ObjectiveTo explore the clinical effect of argatroban on acute cerebral infarction under different condition.MethodsA total of 193 acute cerebral infarction cases who accepted treatment from January to December 2014 were randomly selected in our hospital retrospectively.All the patients recieved regular anti-platelet treatment and improve circulation therapy,and the patients in treatment group (n=92) were injected with argatroban,patients in control group (n=101) did not accept argatroban treatment.NIHSS scores at 14 d after medication,clinical efficacy and adverse reaction were compared between the two groups,and NIHSS scores of patients under different condition were compared too.ResultsNIHSS score at 14 d after medication in treatment group was lower than that of control group(P<0.05),and there was signficant difference in the decrease of NIHSS score between the two groups (P<0.05).No obvious adverse reaction was found in the two groups.There was no significant difference in clinical efficacy among the patients with different age,sex,location and medication time.ConclusionArgatroban can improve the prognosis of patients with acute cerebral infarction with high security,the treatment is suitalble for the acute cerebral infarction patients with different location of infarcion,different sex or age,and the efficacy remains definite at 12 h after medication.

Key words：Argatroban;Acute cerebral infarction;Clinical efficacy;NIHSS score

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201602011

*通信作者

收稿日期：2015-06-24