殘胃癌發病機制及治療

王曄　丁士剛北京大學第三醫院消化科，北京100191

殘胃癌發病機制及治療

王曄丁士剛#0
北京大學第三醫院消化科，北京100191

殘胃癌是指行遠端胃切除術后5年以上發生于殘胃的胃癌，與原發近端胃癌相比，殘胃癌患者中未分化癌比例更高，發現時侵犯漿膜、血管和淋巴結轉移的比例也更高，因此預后更差。殘胃癌的發病與胃十二指腸反流和胃泌素水平降低有關。不同的吻合方式、幽門螺桿菌和EB病毒感染都是殘胃癌發病的影響因素。外科手術是殘胃癌的傳統治療方式，殘胃切除應包括胃十二指腸吻合口或胃空腸吻合口及吻合口周圍10 cm的空腸、空腸系膜，并根據初次手術所造成的解剖改變相應地改良淋巴結清掃的范圍。隨著內鏡技術的不斷進步，早期殘胃癌可以在內鏡下切除，對于侵犯深度不超過SM1的早期殘胃癌，內鏡下切除與外科手術療效相當。

殘胃癌；發病機制；治療

胃癌是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一（男性第4位，女性第5位），也是癌癥死亡的主要原因之一（男性第3位，女性第5位）[1]。殘胃癌最初的定義是因良性病變行遠端胃切除的患者術后5年以上于殘胃發生的胃癌[2]。然而，由于幽門螺旋桿菌的發現和質子泵抑制劑的使用，因消化性潰瘍行遠端胃切除的患者越來越少，目前大部分的殘胃癌的患者均為既往曾因胃癌行胃大部切除術者。因此，殘胃癌的臨床病理特征也隨之發生了變化，本文將結合最近的文獻綜述殘胃癌的發病相關因素及治療。

1　殘胃癌的臨床病理特征

殘胃癌的臨床病理特征與原發近端胃癌不同。一些研究比較了兩者之間的差異，結果顯示，與原發近端胃癌相比，殘胃癌男性更多見，與原發性胃癌相比，其預后更差，這與殘胃癌患者中未分化癌的比例更高，侵犯漿膜層、血管和淋巴結轉移的比例更高有關[3-5]。這些差異可能與殘胃癌在確診時往往處于較晚的分期有關。

近期發表的一項研究納入了167例殘胃癌患者（GSC組）和755例原發近端胃癌的患者（PGC組），發現GSC組的5年生存率（53.6%）明顯低于PGC組（78.3%），差異有統計學意義（P﹤0.001），根據病理分期進行分層之后仍有這樣的趨勢[5]。另一項回顧性研究納入了48例殘胃癌患者和96例原發性賁門癌患者，結果也發現原發性賁門癌患者5年生存率明顯高于殘胃癌患者（28.4%vs 16.7%，P=0.035），病變侵犯漿膜和淋巴結轉移是影響預后的獨立危險因素[6]。進一步的亞組分析顯示，在沒有漿膜浸潤和淋巴結轉移時，兩者的5年生存率沒有顯著性差異（25%vs 38.8%，P= 0.255）。這一結果提示我們早期診斷殘胃癌的重要性。

2　殘胃癌發生的相關因素

2.1不同術式對殘胃癌發生的影響

殘胃癌的發生可能與胃十二指腸液反流和胃泌素水平降低有關，不同的手術方式對殘胃癌的發生有不同的影響。研究顯示，BillrothⅡ式胃大部切除的患者術后發生殘胃癌的時間比BillrothⅠ式更長，BillrothⅠ式胃大部切除的患者殘胃癌多發生在非吻合口的位置，而BillrothⅡ式胃大部切除的患者殘胃癌通常發生在吻合口[7-8]。早期的動物模型研究顯示，與BillrothⅠ式胃大部切除相比，BillrothⅡ式胃大部切除大鼠更常出現萎縮性胃炎的改變，同時增生區進入S期的細胞數量更多[9]。分子水平的研究顯示，BillrothⅡ式胃大部切除的患者微衛星不穩定的發生頻率高于BillrothⅠ式胃大部切除的患者。這些研究的結果提示，BillrothⅡ式胃大部切除術后的患者發生殘胃癌的風險可能高于BillrothⅠ式胃大部切除。

Roux-en-Y吻合可以減少術后患者胃十二指腸反流的發生[10]，隨機對照研究及Meta分析提示，與BillrothⅠ式胃大部切除相比，Roux-en-Y吻合可以減少術后殘胃炎的發生[11-12]。然而，到目前為止，尚沒有研究顯示，Roux-en-Y吻合可以減少術后殘胃癌的發生。

2.2幽門螺旋桿菌感染

幽門螺旋桿菌感染是胃癌發生的重要致病因素，在胃大部切除術后，由于胃內的pH值升高、膽汁反流，胃內的微環境發生顯著變化，對幽門螺旋桿菌定植也產生一系列影響。研究顯示，遠端胃切除術后患者幽門螺旋桿菌感染率為50%～ 68.2%，其中BillrothⅠ式患者感染率為55.6%～ 72.2%，BillrothⅡ式患者為58.3%～66.7%[13-16]。近期發表的一項研究比較了胃大部切除前后患者幽門螺旋桿菌感染率的變化，發現在術后平均隨訪（1.02±0.5）年后，有38.6%的患者幽門螺旋桿菌感染自發緩解[17]。不同的術式對幽門螺旋桿菌定植的影響不同，研究顯示，BillrothⅡ式術后的患者幽門螺旋桿菌感染率更低，這可能與膽汁反流影響幽門螺旋桿菌定植有關[18]。同時，研究還顯示，隨著術后隨訪時間的延長，幽門螺旋桿菌感染率逐年下降[18]。

胃大部切除術后殘胃炎及萎縮與腸化生的發生與幽門螺旋桿菌感染及膽汁反流有關。近期發表的一項隨機雙盲對照研究納入了190例因早期胃癌行胃大部切除術的患者，結果顯示，與對照組相比，根除幽門螺旋桿菌后患者的萎縮和腸化生明顯改善[19]。另一項回顧性研究納入了610例胃大部切除術后合并幽門螺旋桿菌感染的患者，結果也顯示根除幽門螺旋桿菌可以明顯改善萎縮和腸化生，同時還顯示，在成功根除幽門螺旋桿菌的患者中，BillrothⅡ式術后的患者萎縮和腸化生積分明顯低于BillrothⅠ式術后的患者[20]。因此，胃大部切除術后的患者應根除幽門螺旋桿菌以預防殘胃癌的發生。

2.3EB病毒感染

EB病毒感染也與胃癌發生有密切的關系。近期發表的一篇Meta分析納入了70篇研究、15 952例胃癌患者，結果顯示，胃癌患者中總的EB病毒感染率是8.7%，而在殘胃癌中，其感染率增高約4倍（35.1%）[21]。進一步的研究還顯示，BillrothⅡ式術后患者EB病毒的感染率明顯高于BillrothⅠ式術后患者[22]。這些研究的結果提示，EB病毒感染可能是殘胃癌發生的危險因素之一。EB病毒引起殘胃癌發生的具體機制尚不清楚，目前的研究提示，可能與EB病毒潛伏膜蛋白1導致宿主一系列抑癌基因啟動子區甲基化有關，但這一點仍需進一步的研究證實。

3　治療

3.1外科治療

根治性切除曾是胃癌唯一的治愈方法。殘胃全切除術+區域淋巴結清掃是采用最多的手術方式[23]。殘胃切除應包括胃十二指腸吻合口或胃空腸吻合口及吻合口周圍10 cm的空腸、空腸系膜。由于初次手術改變了局部解剖結構，殘胃癌淋巴引流發生也隨之改變，因此淋巴結清掃范圍應做相應的改良。除了清掃D2根治術要求淋巴結各站，BillrothⅠ式重建者應清掃12、13站淋巴結，BillrothⅡ式重建者應清掃17站淋巴結。侵犯食管的殘胃癌，還應清掃19、20、110、111站淋巴結。殘胃癌好發于殘胃空腸吻合口，所以容易侵犯空腸，容易轉移到空腸系膜淋巴結[24]，手術應切除相應的空腸系膜。殘胃癌侵犯鄰近臟器（常見食管、肝、橫結腸）比例較高，能根治切除者，應采用聯合臟器切除術，爭取達到R0切除。殘胃癌診斷時多數已處于進展期，與原發性胃癌相比，切除率低、預后差[23]。文獻報道殘胃癌的切除率約為40%[25-26]，明顯低于原發性胃癌切除率。

3.2內鏡治療

近年來，隨著內鏡診斷技術的不斷進步，更多的胃癌在早期被發現，而內鏡黏膜下剝離術（ESD）的發展，使得內鏡下治療早期胃癌成為可能。

已有一些研究報道了ESD治療殘胃癌的效果，結果顯示ESD治療殘胃癌的整塊切除率超過90%，完整切除率為74%～94%；在并發癥方面，遲發出血的發生率為0～18%，穿孔的發生率為0～ 13%，沒有患者死亡的報道[27-31]。

對于ESD治療殘胃癌的遠期結果，也有一些研究發表。Nonaka等[30]進行了一項回顧性研究，納入了128例連續的行ESD術的殘胃癌患者，隨訪時間0～13.7年，中位隨訪時間是4.5年，結果顯示ESD術后5年生存率和疾病相關生存率分別為87.3%和100%，無一例患者死于早期殘胃癌。另一項近期發表的回顧性研究[32]比較了內鏡下切除與標準外科手術治療殘胃癌。研究納入了42例接受ESD治療的早期殘胃癌患者（32例黏膜內癌，2例侵犯至SM1，8例侵犯至SM2），另外納入了13例接受外科手術的患者作為對照組（6例黏膜內癌，7例侵犯至SM2），平均隨訪時間為60個月，內鏡切除組M-SM1早期癌的5年生存率為89%，SM2早期癌的5年生存率為48%，外科組則分別為80%和67%（P=0.079）。這一結果提示，對于M-SM1早期殘胃癌，ESD是很好的治療選擇，而侵犯至SM2的早期殘胃癌則需要外科手術治療。這些研究結果提示，ESD術可以有效地治療早期殘胃癌，但仍需大樣本的前瞻性研究證實這一結論。

4　小結

胃大部切除術是胃癌發生的危險因素，殘胃癌通常發生在胃大部切除術后的20～30年，因惡性病變行胃大部切除術的患者比因良性病變行胃大部切除術的患者在術后更短的時間內發生殘胃癌。不同的術式術后發生殘胃癌的風險不同，BillrothⅡ式吻合比BillrothⅠ式吻合發生殘胃癌的風險更高。與原發近端胃癌相比，殘胃癌患者的預后不良，這與診斷時腫瘤多處于進展期有關。早期發現的殘胃癌可以安全有效地進行內鏡下治療。因此，胃大部切除術后定期隨訪早期發現殘胃癌至關重要。

[1]Torre LA,Bray F,SiegelRL,et al.Global cancer statistics, 2012[J].CACancer J Clin,2015,65(2):87-108.

[2]PointnerR,Schwab G,K?nigsrainer A,et al.Gastric stump cancer:etiopathological and clinical aspects[J].Endoscopy, 1989,21(3):115-119.

[3]Komatsu S,Ichikawa D,Okamoto K,et al.Differences of the lymphatic distribution and surgical outcomes betweenRemnant gastric cancers and primary proximal gastric cancers[J].J Gastrointest Surg,2012,16(3):503-508.

[4]Costa-Pinho A,Pinto-de-Sousa J,Barbosa J,et al.Gastric stump cancer:more than just another proximal gastric cancer and demanding a more suitable TNM staging system[J].BiomedRes Int,2013(2013):781896.

[5]Tokunaga M,Sano T,Ohyama S,et al.Clinicopathological characteristics and survival difference between gastric stump carcinoma and primary upper third gastric cancer[J].J Gastrointest Surg,2013,17(2):313-318.

[6]Wang Y,Huang CM,Wang JB,et al.Survival and surgical outcomes of cardiac cancer of theRemnant stomach in comparison with primary cardiac cancer[J].World J Surg Oncol,2014(12):21.

[7]Komatsu S,Ichikawa D,Okamoto K,et al.Progression ofRemnant gastric cancer is associated with duration of followup following distal gastrectomy[J].World J Gastroenterol, 2012,18(22):2832-2836.

[8]Zhang DW,Dong B,Li Z,et al.Clinicopathologic features ofRemnant gastric cancer over time following distal gastrectomy[J].World J Gastroenterol,2015,21(19):5972-5928.

[9]Miwa K,Kamata T,Miyazaki I,et al.Kinetic changes and experimental carcinogenesis after Billroth I and II gastrectomy[J].Br J Surg,1993,80(7):893-896.

[10]Fukuhara K,Osugi H,Takada N,et al.Reconstructive procedure after distal gastrectomy for gastric cancer that best preventsduodenogastroesophagealreflux[J].WorldJ Surg,2002,26(12):1452-1457.

[11]Hirao M,Takiguchi S,Imamura H,et al.Comparison of Billroth I andRoux-en-YReconstruction after distal gastrectomy for gastric cancer:one-year postoperative effects assessed by a multi-institutionalRCT[J].Ann Surg Oncol, 2013,20(5):1591-1597.

[12]Xiong JJ,Altaf K,Javed MA,et al.Roux-en-Y versus Billroth IReconstruction after distal gastrectomy for gastric cancer:a meta-analysis[J].World J Gastroenterol,2013,19 (7):1124-1134.

[13]Onoda N,Maeda K,Sawada T,et al.Prevalence of Helicobacter pylori infection in gastricRemnant after distal gastrectomy for primary gastric cancer[J].Gastric Cancer, 2001,4(2):87-92.

[14]Matsukura N,Tajiri T,Kato S,et al.Helicobacter pylori eradication therapy for theRemnant stomach after gastrectomy[J].Gastric Cancer,2003,6(2):100-107.

[15]Abe H,Murakami K,Satoh S,et al.Influence of bileReflux and Helicobacter pylori infection on gastritis in theRemnant gastric mucosa after distal gastrectomy[J].J Gastroenterol,2005,40(6):563–569.

[16]Chan DC,Fan YM,Lin CK,et al.Roux-en-YReconstruction after distal gastrectomy toReduce enterogastricReflux and Helicobacter pylori infection[J].J Gastrointest Surg, 2007,11(12):1732-1740.

[17]Suh S,Nah JC,Uhm MS,et al.Changes in prevalence of Helicobacter pylori infection after subtotal gastrectomy[J].Hepatogastroenterology,2012,59(114):646-648.

[18]Bair MJ,Wu MS,Chang WH,et al.Spontaneous clearance of Helicobacter pylori colonization in patients with partial gastrectomy:correlates with operative procedures and duration after operation[J].J Formos Med Assoc, 2009,108(1):13-19.

[19]Cho SJ,Choi IJ,Kook MC,et al.Randomised clinical trial:the effects of Helicobacter pylori eradication on glandular atrophy and intestinal metaplasia after subtotal gastrectomy for gastric cancer[J].Aliment Pharmacol Ther,2013, 38(5):477-489.

[20]Hwang JJ,Lee DH,Kang KK,et al.EradicationRate and histological changes after Helicobacter pylori eradication treatment in gastric cancer patients following subtotal gastrectomy[J].World J Gastroenterol,2015,21(13):3936-3943.

[21]Murphy G,PfeifferR,Camargo MC,et al.Meta-analysis shows that prevalence of Epstein-Barr virus-positive gastric cancer differs based on sex and anatomic location[J].Gastroenterology,2009,137(3):824-833.

[22]Tanigawa N,Nomura E,Lee SW,et al.Current state of gastric stump carcinoma in Japan:based on theResults of a nationwide survey[J].World J Surg,2010,34(7):1540-1547.

[23]Sinning C,Schaefer N,Standop J,et al.Gastric stump carcinoma-epidemiology and current concepts in pathogenesis and treatment[J].Eur J Surg Oncol,2007,33(2):133-139.

[24]Han SL,Hua YW,Wang CH,et al.Metastatic pattern of lymph node and surgery for gastric stump cancer[J].J Surg Oncol,2003,82(4):241-246.

[25]Thorban S,B?ttcher K,Etter M,et al.Prognostic factors in gastric stump carcinoma[J].Ann Surg,2000,231(2):188-194.

[26]Sasako M,Maruyama K,Kinoshita T,et al.Surgical treatment of carcinoma of the gastric stump[J].Br J Surg, 1991,78(7):822-824.

[27]TakenakaR,Kawahara Y,Okada H,et al.Endoscopic submucosal dissection for cancers of theRemnant stomach after distal gastrectomy[J].Gastrointest Endosc,2008,67 (2):359-363.

[28]Hirasaki S,Kanzaki H,Matsubara M,et al.Treatment of gastricRemnant cancer post distal gastrectomy by endoscopic submucosal dissection using an insulation-tipped diathermic knife[J].World J Gastroenterol,2008,14(16): 2550-2555.

[29]Lee JY,Choi IJ,Cho SJ,et al.Endoscopic submucosal dissection for metachronous tumor in theRemnant stomach after distal gastrectomy[J].Surg Endosc,2010,24(6):1360-1366.

[30]Nonaka S,Oda I,Makazu M,et al.Endoscopic submucosal dissection for early gastric cancer in theRemnant stomach after gastrectomy[J].Gastrointest Endosc,2013,78 (1):63-72.

[31]Tanaka S,Toyonaga T,Morita Y,et al.Endoscopic submucosal dissection for early gastric cancer in anastomosis site after distal gastrectomy[J].Gastric Cancer,2014,17 (2):371-376.

[32]Yamashina T,Uedo N,Dainaka K,et al.Long-term survival after endoscopicResection for early gastric cancer in theRemnant stomach:comparison withRadical surgery[J].Ann Gastroenterol,2015,28(1):66-71.

R735.2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.01.02

（corresponding author），郵箱：dingshigang222@163.com

2015-12-30）