吉非替尼對比培美曲塞二線治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究

張定國　阮秀麗湖北省紅安縣人民醫(yī)院腫瘤科，內科，湖北黃岡4384

吉非替尼對比培美曲塞二線治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究

張定國1#阮秀麗2
湖北省紅安縣人民醫(yī)院1腫瘤科，2內科，湖北黃岡4384000

目的觀察吉非替尼與培美曲塞二線治療晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）情況，比較二者對晚期NSCLC患者的治療效果、安全性的影響。方法將一線化療治療失敗后的105例晚期NSCLC患者，隨機分為吉非替尼組和培美曲塞組，分別接受吉非替尼與培美曲塞二線治療，比較兩組患者的治療效果和安全性。結果近期療效比較結果顯示，吉非替尼組和培美曲塞組客觀有效率（ORR）分別為24.0%和29.1%（P=0.987），疾病控制率（DCR）分別為64.0%和70.9%（P=0.776）；吉非替尼組和培美曲塞組中位無進展生存時間（PFS）分別為5.2個月和4.1個月（P=0.026），中位總生存期（OS）分別為7.9個月和6.7個月（P=0.031），吉非替尼組PFS和OS均優(yōu)于培美曲塞組。吉非替尼組的不良反應主要為非血液學毒性，培美曲塞組的主要不良反應為血液學毒性。結論吉非替尼及培美曲塞均可用于晚期NSCLC患者的二線治療，療效相當，但二者的不良反應各異，可根據(jù)患者的個體差異擇優(yōu)選用。

吉非替尼；培美曲塞；非小細胞肺癌

Oncol prog,2016,14(1)

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率以及死亡率均高居惡性腫瘤首位，且其發(fā)病率仍呈逐年上升的趨勢[1]。據(jù)WHO公布資料結果顯示，全球每年肺癌的新發(fā)病例超過130萬，每年因此而喪命的人數(shù)則高達110萬[2]。NSCLC在肺癌中占80%～85%，其中約有50%的NSCLC患者在初始診斷時即為晚期或已轉移，進入不宜手術的ⅢB/Ⅳ期[3]。針對ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，其治療則以化療為主，一線化療雖然能延長患者的生存期，改善患者生存質量，但其有效率較低，僅為30%左右。研究表明[4]，含鉑雙藥較單藥或者三藥聯(lián)合方案優(yōu)越，NCCN指南也推薦含鉑雙藥方案化療作為非老年晚期NSCLC患者的一線治療手段。隨著吉非替尼以及培美曲塞被批準使用，給晚期NSCLC一線治療失敗后的治療帶來了新的希望。目前尚無培美曲塞與吉非替尼的直接對比研究，本研究旨在比較吉非替尼以及培美曲塞二線治療晚期NSCLC患者的療效及安全性，從而為臨床NSCLC患者二線藥物的合理選擇提供一定的參考依據(jù)。

1　資料與方法

1.1臨床資料

選取2011年1月至2014年6月在湖北省紅安縣人民醫(yī)院腫瘤一線化療治療失敗后的晚期NSCLC患者105例，所有患者均經(jīng)過病理學檢測證實，按照AJCC癌癥分期手冊（第6版）標準，臨床分期為ⅢB/Ⅳ期，且經(jīng)過一線化療或局部放療后病情仍未得到控制。經(jīng)倫理委員會批準，利用隨機數(shù)字表法，將研究對象隨機分組進行吉非替尼與培美曲塞二線治療。其中吉非替尼組患者50例，培美曲塞組患者55例。兩組患者的一般資料見表1，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2治療方法

吉非替尼組患者口服吉非替尼250 mg/d，qd，直至患者腫瘤進展或者出現(xiàn)不可耐受的不良反應。培美曲塞組患者將培美曲塞500 mg/m2加入到100 ml的0.9%氯化鈉溶液中持續(xù)靜脈滴注，滴注時間在10 min以上，每3周為一個周期，直至患者腫瘤進展或者出現(xiàn)不可耐受的不良反應。培美曲塞給藥前3 d開始給予葉酸、維生素B12以及地塞米松進行預處理，在治療過程中常規(guī)使用止吐劑、補液等輔助治療。所有患者治療期間定期檢查血常規(guī)、肝腎功能及心電圖。2個周期后進行腫瘤相關影像學檢查以評價療效。

1.3療效評價

根據(jù)實體瘤客觀療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）進行肺部腫瘤的評價，近期療效分為：完全緩解（completeResponse，CR）：所有目標病灶均消失；部分緩解（partialResponse，PR）：基線病灶長徑總和縮小30%以上；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：基線病灶長徑總和縮小未達到PR或者增加未達到疾病進展（progressive disease，PD）；PD：基線病灶長徑總和增加20%或者出現(xiàn)新病灶。客觀緩解率（objectiveResponseRate，ORR）為CR+PR患者占全組患者的百分比。疾病控制率（disease controlRate，DCR）= CR+PR+SD患者占全組患者的百分比。生存優(yōu)勢觀察指標包括：無進展生存時間（progression free survival，PFS）：自隨機分組開始給藥至腫瘤進展或死亡的時間；總生存期（overall survival，OS）為有客觀證據(jù)診斷為ⅢB或Ⅳ期肺腺癌后開始首次系統(tǒng)性化療的時間至任何原因導致死亡的時間。不良反應則嚴格按照美國國立癌癥研究所制定的通用藥物不良反應標準進行評價。

1.4統(tǒng)計學方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料以頻數(shù)及率（%）表示，采用χ2檢驗進行統(tǒng)計分析；采用Kaplan-Meier進行生存資料的分析，使用log-rank秩檢驗對兩組生存狀況進行比較。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1兩組患者近期療效的比較

比較兩組患者分別治療后近期療效，吉非替尼組和培美曲塞組ORR分別為24.0%和29.1%（P= 0.987），DCR分別為64.0%和70.9%（P=0.776）。兩組近期療效差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表2）

2.2兩組患者生存狀況比較

吉非替尼組和培美曲塞組中位PFS分別為5.2個月和4.1個月（P=0.026），中位OS分別為7.9個月和6.7個月（P=0.031），吉非替尼組PFS和OS均優(yōu)于培美曲塞組。

2.3兩組患者不良反應發(fā)生情況比較

兩組患者不良反應比較結果見表3。吉非替尼組不良反應主要為非血液學毒性，包含皮疹、腹瀉、疲勞、惡心、嘔吐，偶見口腔炎、轉氨酶異常。培美曲塞組的不良反應主要為2級以上血液毒性（粒細胞減少及血小板減少），非血液學毒性多為疲勞、惡心、嘔吐，偶見患者皮疹、腹瀉、轉氨酶異常及口腔炎。以上結果中1～4級非血液學毒性為輕中度，2～4級血液毒性為中重度，經(jīng)臨床診斷治療后，可以得到有效的改善，不會危及患者的生命。

表1　兩組患者的基本特征

表2　兩組患者近期療效比較[[n n（%%）]]

表3　兩組患者不良反應發(fā)生情況[[n n（%%）]]

3　討論

自2004年以來，表皮生長因子受體（epidermal growth factorReceptor，EGFR）家族在腫瘤生物的靶向治療中日益受到各界的關注，其家族包括了HER1（EGFR，erbB1）、HER2（NEU，erbB2）、HER3 （erbB3）及HER4（erbB4）[5-8]。其家族中的EGFR家族在細胞生理過程中發(fā)揮重要的調節(jié)作用，是原癌基因c-erbB1的表達產(chǎn)物，其通過編碼細胞膜受體型酪氨酸激酶從而具有了酪氨酸激酶活性，一旦EGFR家族與表皮生長因子EGF結合即可啟動細胞核內的相關基因，促進癌細胞分裂增殖，高表達于多種腫瘤細胞中，參與并激活多種信號通路的級聯(lián)反應，大約有30%的東亞人群NSCLC發(fā)生了該基因突變，而吉非替尼即為EGFR基因酪氨酸激酶領域的小分子靶向抑制劑[9-10]。

培美曲塞是一個新的多靶點抗葉酸化療藥物，主要是通過干擾細胞復制過程中葉酸代謝途徑而發(fā)揮其抗腫瘤的作用。諸多研究結果顯示，培美曲塞可顯著抑制重要的葉酸依賴性輔酶的活性，包括：胸苷酸合成酶（TS）以及二氫葉酸還原酶（DH-FR）和甘氨酰胺核苷甲酰基轉移酶（GARFT)，也正是通過對這些關鍵酶活性進行多靶點抑制，從而使得嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物合成隨之減少，從而影響腫瘤細胞DNA和RNA合成[11-12]。

本研究分析了吉非替尼以及培美曲塞二線治療晚期NSCLC患者的療效及安全性，比較兩者對患者生活質量的影響，結果顯示兩組患者分別治療后近期療效中ORR：吉非替尼組為24.0%，培美曲塞組為29.1%；DCR：吉非替尼組64.0%，培美曲塞組70.9%，兩組差異均無統(tǒng)計學意義。目前，對于診斷NSCLC的二線化療方案報道較少，肺癌診療指南中推薦應用多烯紫杉醇、吉非替尼和培美曲塞等作為二線治療方案，相關的報道療效不一。本研究結果提示，吉非替尼以及培美曲塞對晚期NSCLC患者均有顯著的治療效果，但兩組療效相比未發(fā)現(xiàn)顯著差異。這種陰性結果可能與本研究的樣本量較少有關（這也是本研究的一個局限性）。

兩組患者生存優(yōu)勢比較結果顯示，吉非替尼組PFS和OS均顯著優(yōu)于培美曲塞組，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者均可見不良反應，吉非替尼組的不良反應主要集中在非血液學毒性方面，如皮疹、腹瀉、疲勞等，其不良反應的發(fā)生能累及到多個系統(tǒng)和器官[13]；培美曲塞組常見不良反應有2～4級血液毒性，為粒細胞減少、血小板減少以及1～4級非血液學毒性，常見不良反應為疲勞、惡心、嘔吐等。實驗結果顯示1～4級非血液學毒性為輕中度，2～4級血液毒性為中重度，經(jīng)臨床診斷治療后，可以得到有效的改善，不會危及患者的生命。

綜上所述，吉非替尼及培美曲塞均可用于晚期NSCLC患者的二線治療，但二者的不良反應各異，在臨床應用中，可以根據(jù)患者的體質、既往的治療效果來擇優(yōu)選擇這兩種藥物的合理應用，從而使晚期NSCLC一線治療失敗的患者的治療更趨于合理，提高患者的生存質量。

[1]SiegelR,Naishadham D,Jemal A.Cancer statistics,2012 [J].CACancer J Clin,2012,62(1):10-29.

[2]Jemal A,Bray F,Center MM,et al.Global cancer statistics [J].CACancer J Clin,2011,61(2):69-90.

[3]Jemal A,SiegelR,Ward E,et al.Cancer statistics,2009[J].CACancer J Clin,2009,59(4):225-249.

[4]Lubin JH,Caporaso N,Wichmann HE,et al.Cigarette smoking and lung cancer:modeling effect modification of total exposure and intensity[J].Epidemiology,2007,18(5): 639-648.

[5]Stinchcombe TE,Socinski MA.Considerations for secondline therapy of non-small cell lung cancer[J].Oncologist, 2008,13(Suppl 1):28-36.

[6]Barrett T,Troup DB,Wilhite SE,et al.NCBI GEO:mining tens of millions of expression profiles--database and tools update[J].Nucleic AcidsRes,2007,35(Database issue): D760-765.

[7]Dimitroulis J,Rapti A,Stathopoulos GP,et al.Comparison of cisplatin-paclitaxel combination versus cisplatin-etoposide in patients with small-cell lung cancer:a Phase III study[J].OncolRep,2008,20(4):879-884.

[8]Guan ZZ,Zhang L,Li LY,et al.Efficacy of gefitinib on Chinese patients with locally advanced or metastatic nonsmall cell lung cancer:a clinicaltrial[J].Ai Zheng,2005,24 (8):980-984.

[9]Soh J,Okumura N,Lockwood WW,et al.Oncogene mutations,copy number gains and mutant allele specifie imbalance(MASI)frequently occur together in tumor cells[J].PLoS One,2009,4(10):e7464.

[10]Misudomi T.Erlotinib,gefitinib,or chemotherapy for EGFR mutation-positive lung cancer?[J].Lancet Oncol, 2011,12(8):710-711.

[11]Hong J,Kyung SY,Lee SP,et al.Pemetrexed versus getinib versus erlotinib in previously treated patients with non-small cell lung cancer[J].Korean J Intern Med,2010, 25(3):294-300.

[12]Sun JM,Lee KH,Kim SW,et al.Gefitinib versus peme trexed as second-line treatment in patients with nonsmall cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy(KCSG-LU08-01):an open-label,phase 3 trial[J].Cancer,2012,118(24):6234-6242.

[13]任天舒,樊蓉,黨大勝,等.吉非替尼不良反應文獻分析[J].藥學服務與研究,2010,10(4):299-302.

A randomized clinical study of gefitinib and pemetrexed as second line therapy for advanced non-small cell lung cancer

ZHANG Ding-guo1#RUAN Xiu-li21Department of Oncology,2Department of Medicine,People’s Hospital of Hong’an county in Hubei,Huanggang 438400,Hubei,China

ObjectivectiveTo observe the efficacy of pemetrexed and gefitinib as second-line treatment in advanced nonsmall cell lung cancer(NSCLC),and to compare the clinical effects and safety of the two therapies.MethodethodA total of 105 cases of advanced NSCLC patients with failed first-line chemotherapy wereRandomized into gefitinib group or pemetrexed group,receiving gefitinib or pemetrexed as the second-line treatment,and the outcomes and safety were compared.ResultesultShort-term efficacy comparison showed that gefitinib group and pemetrexed group had objectiveResponseRates (ORR)of 24.0%and 29.1%(P=0.987),and disease controlRate(DCR)were 64.0%and 70.9%(P=0.776),respectively; And the median progression free survival(PFS)was 5.2 months and 4.1 months(P=0.026),while the median overall survival(OS)was 7.9 months and 6.7 months(P=0.031),both were better in gefitinib group than in the pemetrexed group.As for adverseReactions,non-hematologic toxicities and hematologic toxicities were observed in gefinitib and pemetrexed group,respectively.ConclusionusionBoth of the gefitinib and pemetrexed were applicable as the second-line treatment for patients with advanced NSCLC,with similar efficacy but varied adverseReactions,so the two therapies should be determined based on individual variability.

ds:gefitinib;pemetrexed;non-small cell lung cancer

R734.2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.01.22

（corresponding author），郵箱：zhangdingguo888@126.com

2015-01-17）