采用藥效團(tuán)模型和分子對(duì)接方法篩選新型的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶G9a抑制劑

劉文強(qiáng)，黃露義，李國(guó)菠 (四川大學(xué)生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610041)

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·化學(xué)·

采用藥效團(tuán)模型和分子對(duì)接方法篩選新型的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶G9a抑制劑

劉文強(qiáng)，黃露義，李國(guó)菠 (四川大學(xué)生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610041)

摘要：目的利用藥效團(tuán)模型和分子對(duì)接方法對(duì)商業(yè)化合物庫(kù)ChemDiv 中的G9a focused-libraries進(jìn)行篩選，希望發(fā)現(xiàn)新骨架結(jié)構(gòu)的G9a抑制劑。方法首先，使用Discovery studio 3.1軟件分別構(gòu)建基于配體的藥效團(tuán)模型和基于配體-受體復(fù)合物的藥效團(tuán)模型，并根據(jù)構(gòu)建的2個(gè)模型再重新定義2個(gè)新的藥效團(tuán)模型。然后，構(gòu)建測(cè)試集并測(cè)試藥效團(tuán)模型的預(yù)測(cè)能力。最后，選取最優(yōu)藥效團(tuán)模型對(duì)G9a focused-libraries進(jìn)行篩選，對(duì)篩選出的化合物使用CDOCKER分子對(duì)接進(jìn)行分析與評(píng)價(jià)。結(jié)果測(cè)試結(jié)果顯示，所構(gòu)建的藥效團(tuán)模型具有一定的預(yù)測(cè)能力，通過(guò)該藥效團(tuán)篩選得到了2個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的潛在的G9a抑制劑。結(jié)論所構(gòu)建的藥效團(tuán)模型具有一定的可靠性，虛擬篩選發(fā)現(xiàn)的G9a抑制劑還需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證明。

關(guān)鍵詞：G9a；藥效團(tuán)；分子對(duì)接；抑制劑

表觀遺傳(epigenetic)是指DNA序列不發(fā)生變化，但基因表達(dá)卻發(fā)生了可遺傳的改變。這種改變是細(xì)胞內(nèi)除了遺傳信息以外的其他可遺傳物質(zhì)發(fā)生的改變，且這種改變?cè)诎l(fā)育和細(xì)胞增殖過(guò)程中能穩(wěn)定傳遞。表觀遺傳現(xiàn)象包括DNA甲基化、組蛋白修飾、核小體定位、RANA干擾等。

組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶G9a，又稱常染色質(zhì)賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶2(EHMT2)，是常染色質(zhì)主要的甲基轉(zhuǎn)移酶之一。G9a主要通過(guò)甲基化組蛋白H3第9位賴氨酸(H3K9)調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，也可以甲基化一些非組蛋白，如抑癌因子P53[1]?！?br>