阿爾茨海默病患者血漿脂聯素與Aβ水平的變化

徐志鵬　黎紅華　武強　林瑯　汪志忠

430070　武漢，廣州軍區武漢總醫院神經內科

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阿爾茨海默病患者血漿脂聯素與Aβ水平的變化

徐志鵬黎紅華武強林瑯汪志忠

430070武漢，廣州軍區武漢總醫院神經內科

【摘要】目的探討AD患者血漿脂聯素、Aβ水平的變化及其與MMSE評分的關系。方法對20例AD患者(AD組)、20例正常認知老年組的血漿脂聯素、Aβ40和Aβ42水平進行檢測，比較2組血漿脂聯素和Aβ水平的差異，并分析血漿脂聯素、Aβ與MMSE評分的關系。結果AD組MMSE評分、血漿脂聯素(APN)、Aβ42和Aβ42/Aβ40均低于對照組(P<0.05)。Aβ40水平與Aβ42水平呈顯著正相關、與Aβ42/Aβ40呈顯著負相關(P<0.01)，Aβ42水平與APN水平呈顯著正相關(P<0.05)，MMSE評分與Aβ42、APN、Aβ42/Aβ40呈顯著正相關(P<0.01)。結論AD組血漿APN、Aβ42水平和Aβ42/Aβ40明顯降低，其改變與認知功能評分存在一定的正相關性。

【關鍵詞】阿爾茨海默病血漿脂聯素 Aβ

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是常見的一種神經退行性疾病，以漸進性認知功能障礙和行為損害為主要臨床特征，其主要病理學特征是β-淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)沉積構成的老年斑(Senile plaques，SP)和tau蛋白過度磷酸化形成的神經原纖維纏結(Neurofibrillary tangles，NFTs)[1, 2]。Aβ根據C末端結構分為Aβ40和Aβ42兩種形式，在腦組織、腦脊液和血液中均能檢測出，其中Aβ42是大腦中毒性較強、易于形成原纖維的一種沉積形式。已有研究發現[3]，AD患者外周血和腦脊液中的抗Aβ抗體水平明顯低于正常人。脂聯素(Adiponectin，APN)是一種由脂肪細胞分泌的內源性生物活性多肽。目前研究證實，APN是癡呆的重要保護因素，血漿低APN水平與癡呆密切相關[4]。本研究對AD患者和正常認知老年人血漿APN、Aβ40、Aβ42水平進行檢測，并探討血漿APN、Aβ水平與認知功能下降的相關性，以期為AD綜合防治提供科學的理論依據。

1對象與方法

1.1研究對象參照美國國立神經病語言障礙卒中研究所和AD及相關疾病協會很可能AD的標準(NINCDS-ADRDA Alzheimer's criteria)，納入AD患者20例(AD組)，正常認知老年人20例(對照組)。2組在年齡、性別、BMI指數、高血壓病、糖尿病、高脂血癥等因素無顯著性差異(P>0.05)。

1.2MMSE評估簡易智能精神狀態檢查量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)于1975年最早由Folstein等人[5]編制，是目前臨床上重要的認知功能篩查工具之一。評估5個方面的內容：定向力(時間定向、地點定向)、注意和計算、概念形成和語言能力，共有30個項目，每個項目記為1分，量表總分為30分。

1.3酶聯免疫吸附實驗入組患者晨起空腹抽靜脈血約5 mL，離心機3 000轉/min，離心10 min，收集上層血漿，-80 ℃冰箱保存。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附實驗(Enzyme linked immunosorbentassay，ELISA)方法檢測血漿APN、Aβ40、Aβ42水平，血漿脂聯素試劑盒購自北京艾德萊(Aidlab)生物科技有限公司，血漿Aβ40、Aβ42試劑盒購自伊萊瑞特生物科技有限公司。嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

2結果

2.12組血漿APN、Aβ40和Aβ42比較如表1所示，AD組MMSE評分、血漿APN、Aβ42水平和Aβ42/Aβ40均低于對照組(P<0.05)，2組血漿Aβ40水平無明顯差異(P>0.05)。

表1　2組MMSE評分APN、Aβ40、Aβ42水平

2.2APN、Aβ40、Aβ42水平、Aβ42/Aβ40和MMSE評分的Pearson相關性分析MMSE評分與Aβ42、APN、Aβ42/Aβ40呈顯著正相關(P<0.01)(表2)，Aβ40水平與Aβ42水平呈顯著正相關、與Aβ42/Aβ40呈顯著負相關(P<0.01)，Aβ42水平與APN水平呈正相關(P<0.05)。

2.3APN、Aβ40、Aβ42水平、Aβ42/Aβ40與MMSE評分的關系如圖1所示，MMSE評分與APN、Aβ42水平、Aβ42/Aβ40呈顯著正相關(P<0.01)。

表2　脂聯素、Aβ40、Aβ42水平和MMSE

注：ΔP<0.01，*P<0.05

3討論

脂聯素(APN)是近年來新發現的一種生物活性物質，具有抗炎、抗動脈粥樣硬化、抗癡呆等多種生理活性，與AD疾病的發生、發展存在一定的關聯性。APN可以抑制促炎細胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)-α和白細胞介素(IL)-6的表達，促進抗炎細胞因子如IL-1和IL-10的生成，而這些炎性因子與AD的發病密切相關[6]。APN對腦內神經元具有保護作用，可以通過AMPK途徑降低體內的活性氧水平，明顯減輕海仁酸引起的小鼠海馬神經元興奮性中毒作用[7]。在血漿中APN有較高的水平，可以通過血腦屏障滲透到腦脊液循環中，通過受體途徑發揮作用。與正常人群比較，輕度認知障礙(Mild cognitive impairment，MCI)和AD患者血清脂聯素水平明顯下降[8]，提示血清低脂聯素水平與認知功能障礙的發病密切相關。本研究結果顯示，AD組的血清APN水平明顯低于正常認知老年組(P<0.05)，并且血漿APN水平與MMSE評分呈顯著正相關(P<0.01)，表明APN可能是AD的重要保護因子。

Aβ為呈β型折疊的三維空間結構，具有較強自聚性特點，極容易形成難溶解的沉淀。Aβ40和Aβ42是Aβ的兩種主要存在形式，腦內Aβ42水平比Aβ40要低，但Aβ42更容易聚集和形成沉積，是AD腦組織內形成老年斑的最重要病理因素[9]。AD早期診斷中腦脊液和血液生物標志物研究一直是學者們探索的方向，但血液標本較腦脊液獲取更為方便。最近研究表明，血漿Aβ40和Aβ42是AD潛在的生物學標志物[10]。4.5年的跟蹤研究發現，癡呆早期血漿Aβ42出現高表達，轉變為癡呆后血漿中Aβ42明顯下降，并且血漿中Aβ42/Aβ40比值也下降[11]。本研究發現，AD組血漿Aβ42水平和Aβ42/Aβ40均低于正常認知老年組(P<0.05)，并且Aβ42水平、Aβ42/Aβ40與MMSE評分呈明顯的正相關(P<0.01)。晚期血漿與腦脊液Aβ水平降低基本一致，這可能與中樞與外周血中Aβ水平的動態平衡密切相關。

圖1 APN、Aβ40、Aβ42水平、Aβ42/Aβ40與MMSE線性關系

已有研究表明，APN可以調節脂質代謝異常，改善具有神經表型特點的溶酶體儲存障礙，從而減少腦內Aβ的產生和堆積[12]。本研究發現，外周血漿APN與Aβ42水平存在一定正相關。分析其原因，AD患者血漿和腦脊液APN水平下降，出現脂代謝異常和溶酶體儲存障礙，導致腦內Aβ堆積增加，外周血漿Aβ水平出現相應下降。但APN和Aβ相互作用的機制有待于更深入的研究。

參考文獻

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(2015-10-26收稿)

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2016.01.002

Changes of serum adiponectin and Aβ in patients with Alzheimer's diseaseXuZhipeng,LiHonghua,WuQiang,etal.DeportmentofNeurology,WuhanGeneralHospitalofGuangzhouCommand,Wuhan430070

【Abstract】ObjectiveTo investigate the changes of serum adiponectin and Aβ, and the relationships between adiponectin, Aβ and MMSE in patients with Alzheimer's disease (AD). MethodsThe levels of serum adiponectin, Aβ40 and Aβ42 in twenty AD patients and twenty healthy elderly people were measured and compared. The relationships between serum adiponectin, Aβ and MMSE were analyzed. ResultsAD patients had lower MMSE score, serum adiponectin, Aβ42 and Aβ42/Aβ40 than healthy elderly controls (P<0.05). Serum Aβ40 level had significantly positive correlation with Aβ42, and negative correlation with Aβ42/Aβ40 (P<0.01). There was positive correlation between serum Aβ42 and adiponectin (P<0.05).The levels of serum Aβ42, Aβ42/Aβ40 and adiponectin had significantly positive correlation with MMSE scores (P<0.01).ConclusionThe 1evels of serum adiponectin, Aβ42 and Aβ42/Aβ40 were significantly decreased in AD patients, which correlated positively with the scores of cognitive function.

【Key words】Alzheimer's diseaseSerumAdiponectin Aβ

【中圖分類號】R749.1

【文獻標識碼】A

【文章編號】1007-0478(2016)01-0006-03

基金項目：湖北省自然科學基金項目2014CFB223