血漿胱氨酸蛋白酶抑制劑C水平與腦小血管病關系的研究

(2015-03-27收稿　2015-10-15修回)

李強　孫翠梅　劉建強　薛浩

?

血漿胱氨酸蛋白酶抑制劑C水平與腦小血管病關系的研究

(2015-03-27收稿2015-10-15修回)

李強孫翠梅劉建強薛浩

【摘要】目的探討血漿胱氨酸蛋白酶抑制劑C(胱抑素C)水平與腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)的關系。方法選取經MRI確診的腦小血管病患者(觀察組)61例及同期MRI檢查正常者(對照組)53例，采用顆粒增強免疫比濁法測定觀察組和對照組胱抑素C水平，并且對胱抑素C水平與腦小血管病的相關性進行分析。結果腦小血管病患者胱抑素C水平顯著高于對照組(P<0.01)；進行多因素logistic回歸分析顯示，Cys C水平升高與CSVD的發生顯著相關(OR 5.978，95% CI 4.847-11.471，P<0.01)。結論Cys C水平升高是CSVD發生的獨立危險因素，可以預測CSVD發生的危險性。

【關鍵詞】腦小血管病小動脈硬化胱氨酸蛋白酶抑制劑C

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2016.01.004

The clinical reserch on level of plasma cystatin C in small vessel diseaseLiQiang,SunCuimei,LiuJianqiang,etal.CentralHospitalofZiboCity,Zibo255036)

【Abstract】ObjectiveTo observe the correlation between plasma Cystatin C(Cys C) and the cerebral small vessel disease(CSVD).Methods61 patients with cerebral small vessel disease diagnosed by MRI and 53 healthy subjects were recruited in this study. Level of Cys C was tested by particle enhanced immune nephelo-

作者單位: 255036山東省淄博市中心醫院神經內科[李強孫翠梅(通信作者)劉建強薛浩]

metric assay. All patients were divided into four groups based on Cys C level. The relationship between plasma Cys C and small vessel disease was analyzed by logistic regression.ResultsCompared with healthy subjects, level of plasma Cys C was significantly higher in the patients group, and logistic regression revealed that the risk ratios for the SVD with gradually higher level of Cvs C were 1; 1.27(1.08~1.52); 1.73(1.22~2.61); 2.13(1.49~3.05).ConclusionIt is suggested that high level of plasma Cys C may be a risk factor of SVD.

【Key words】Small vessel diseaseArteriolar sclerosisCystatin C

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是指顱內小動脈或微動脈病變引起的腦缺血或出血性疾病，通常情況下指供應深部腦組織的小動脈和微動脈，早期可能無任何癥狀[1]。CSVD的影像學表現包括腔隙性腦梗死、腦白質疏松及腦微出血現象。在西方國家腦小血管病占所有缺血性腦卒中病因的25%左右，在國內有調查顯示北京地區的腔隙性腦梗死占缺血性腦卒中類型的46%[2]。近年來的研究表明CSVD與腎臟關系密切，腦和腎的毛細血管床單輸入阻抗低于全身其他組織，波動的高血流量沖擊暴露的小動脈血管如椎動脈、頸動脈、腎動脈系統，容易導致微細血管的損傷，從而引起腎功能不全和CSVD[3]。胱氨酸蛋白酶抑制劑C(胱抑素C)作為代替肌酐評估腎小球濾過率的標記物表現出更高的靈敏性和準確性[4]。本研究通過檢測CSVD患者與正常人群的血漿Cys C水平，以探討Cys C與CSVD發病的關系及臨床意義。

1資料與方法

1.1研究對象隨機選取本院2013年2月~2013年10月因各種原因住院并行頭顱MRI檢查診斷為腦小血管病的患者61例，其中男36例，女25例，年齡48~74歲，平均年齡(66±8.75)歲。

1.2納入標準患者臨床表現和影像學檢查符合《2013中國腦小血管病診治專家共識》的診斷標準，影像學表現為(1)腔隙性腦梗死；(2)腦白質疏松；(3)腦微出血；(4)血管周圍間隙擴大。選取同期本院體檢健康者53例，其年齡、性別等相匹配者作為對照組，經檢查排除心腦血管疾病及其他主要臟器病變。2組受試者一般資料無顯著差異(P>0.05)具有可比性。

1.3CysC水平檢測抽取2組受試者清晨空腹靜脈血，經抗凝、離心分離血漿，-80℃保存。采用顆粒增強免疫比濁法測定血漿Cys C的水平，分析儀器為美國雅培C8000全自動生化分析儀，主要試劑為乳膠包被多克隆兔抗人Cys C抗體，測定范圍0.25~7.9 mg/L，正常參考值0.53~0.95 mg/L。檢測項目均由專業人員操作。

2結果

2.12組受試者血漿Cys C的比較腦小血管病患者組血漿Cys C水平為(1.12±0.29) mg/L，高于對照組(0.93±0.24) mg/L，有顯著性差異(P<0.01)(表1)。

表1　2組受試者血漿Cys C水平的比較，mg/L )

注：與對照組比較，*P<0.01

2.2Cys C水平與CSVD的危險因素的分析將腦小血管病組作為整體進行多因素分析，以是否腦小血管病變為因變量，將Cys C及年齡、文化程度、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病史、總膽固醇(TC) 、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)作為自變量，進行logistic回歸分析顯示，與CSVD發病相關的危險因素為年齡、高血壓病史、糖尿病史、Cys C；Cys C水平升高與CSVD發生顯著相關(OR 5.978，95% CI 4.847-11.471，P<0.01)(表2)。

3討論

胱氨酸蛋白酶抑制劑C又稱胱抑素C，是人體含量最豐富的蛋白酶抑制劑，于1961年被Clausen 在腦脊液中發現，可以抑制內源性半胱氨酸蛋白酶的活性，由機體有核細胞產生，是一種非糖基化的堿性蛋白質，由120個氨基酸組成，相對分子質量是13.36×103 ，等電點為9.3，特點是位于羧基端附近有2個二硫鍵。人的cystatin C基因片段位于20號染色體上，其基因序列在大多數組織中能穩定表達，被視為“管家基因”[5]。

表2　腦小血管病各相關危險因素的Logistic回歸分析

Cys C具有能自由通過腎小球濾過以及不被腎小管吸收和分泌、腎臟為清除循環Cys C的惟一器官的特點，并且與肌酐相比，Cys C可在所有組織中持續恒定地轉錄與表達，且受腫瘤、炎癥，或者膽紅素、甘油三脂水平及年齡、性別、種族、體重等影響較小，因此Cys C是反映腎小球濾過功能變化的更為理想的內源性標志物，尤其是在腎小球濾過膜通透性變化的早期[4, 6]。在腦血管病的研究中隨著MRI應用，即使很小的梗死灶也已經能夠被發現，但是要獲得腦組織，從組織學探究腦血管病幾乎不可能；但是在腎臟病的研究中腎組織容易獲得，其血管的主要病理變化與腦血管相似，都包括小動脈內膜中層增厚及透明樣變性，而腎血管的損害可以通過腎小球濾過率來顯示，腎小球濾過率又可以通過血肌酐、尿蛋白及Cys C等生物指標來檢測[7]。已有實驗證實，即使不需要透析的輕度腎病患者CSVD的發病率也明顯高于正常人[8-9]，由此可知，腎和腦的小血管病之間存在密切的聯系。本研究觀察到CSVD患者的Cys C的血漿水平顯著高于對照組(P<0.01)，并且對CSVD各危險因素進行logistic回歸分析顯示，Cys C水平升高與CSVD發生顯著相關， Cys C水平升高是CSVD發生的獨立危險因素，可以預測CSVD的發生危險。因此腎和腦的小血管損傷存在一致性是本研究結果可能的機制之一。

此外，Cys C還直接參與心腦血管疾病的病理、生理過程。研究發現Cys C及其片段能影響粒細胞的吞噬和趨化能力，調節炎癥反應，參與動脈粥樣硬化的形成，同時亦與動脈粥樣硬化斑塊的穩定性相關[10]；Shlipak[11]等通過多中心大樣本臨床實驗證實血漿Cys C水平升高是老年人死亡和心血管事件發生的獨立危險因素，同時還是亞臨床型梗死(僅影像學可觀察到梗死灶但無臨床癥狀)的一個危險指標[12]。

綜上所述，由于Cys C產生的恒定性以及其與心腦血管系統關系的密切性，有可能成為某些心腦血管疾病診斷的檢測指標。查閱國內外相關文獻發現，單獨研究Cys C與CSVD的相關報道較少，而本研究為回顧性研究，各組樣本量較小，存在一定的局限性，還有待于今后的臨床工作中收集更多的病例，進一步證實Cys C對CSVD病情評估的優越性，同時為早期發現腦小血管損害的發生提供一條可能的新思路。

參考文獻

[1]O'BRIEN JT, ERKINJUNTTI T, REISBERG B, et al. Vascular cognitive impairment[J]. Lancet Neurolog, 2003, 2(2): 89-98.

[2]張微微．腦小血管病[J]．中華老年心腦血管病雜志，2009，11(12)：939-940．

[3]O'ROURKE MF, SAFAR ME. Relationship between aortic stiffening and microvascular disease in brain and kidney: cause and logic of therapy[J]. Hypertension, 2005, 46(1): 200-204.

[4]GRUBB AO. Cystatin C-properties and use as diagnostic marker[J]. Advances in Clinical Chemistry, 2000, 35: 63-99.

[5]MUSSAP M, PLEBANI M. Biochemistry and clinical role of human cystatin C[J]. Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences, 2004, 41(5/6): 467-550.

[6]NI L, Lü J, HOU LB, et al. Cystatin C, associated with hemorrhagic and ischemic stroke, is a strong predictor of the risk of cardiovascular events and death in Chinese[J]. Stroke; a Journal of Cerebral Circulation, 2007, 38(12): 3287-3288.

[7]FOGO A, BREYER JA, SMITH MC, et al. Accuracy of the diagnosis of hypertensive nephrosclerosis in African Americans: a report from the African American Study of Kidney Disease (AASK) Trial. AASK Pilot Study Investigators[J]. Kidney International, 1997, 51(1): 244-252.

[8]KHATRI M, WRIGHT CB, NICKOLAS TL, et al. Chronic kidney disease is associated with white matter hyperintensity volume: the Northern Manhattan Study (NOMAS)[J]. Stroke, a Journal of Cerebral Circulation, 2007, 38(12): 3121-3126.

[9]NAGANUMA T, UCHIDA J, TSUCHIDA K, et al. Silent cerebral infarction predicts vascular events in hemodialysis patients[J]. Kidney International, 2005, 67(6): 2434-2439.

[10]BENGTSSON E, TO F, GRUBB A, et al. Absence of the protease inhibitor cystatin C in inflammatory cells results in larger plaque area in plaque regression of apoE-deficient mice[J]. Atherosclerosis, 2005, 180(1): 45-53.

[11]SHLIPAK MG, SARNAK MJ, KATZ R, et al. Cystatin C and the risk of death and cardiovascular events among elderly persons[J]. New England Journal of Medicine, 2005, 352(20): 2049-2060.

[12]SELIGER SL, LONGSTRETH WT, KATZ R, et al. Cystatin C and subclinical brain infarction[J]. Journal of the American Society of Nephrology, 2005, 16(12): 3721-3727.

(2015-06-10收稿2015-07-28修回)

【中圖分類號】R743

【文獻標識碼】A

【文章編號】1007-0478(2016)01-0012-03