不同劑量瑞舒伐他汀聯合重組人組織纖溶酶原激活劑治療急性腦梗死臨床療效對照分析

譚莉　吳軍　涂鄂文　劉秋庭

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不同劑量瑞舒伐他汀聯合重組人組織纖溶酶原激活劑治療急性腦梗死臨床療效對照分析

譚莉吳軍涂鄂文劉秋庭

【摘要】目的探討不同劑量瑞舒伐他汀聯合重組人組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)治療急性腦梗死的有效性。方法選取203年5月～2015年5月本院收治的發病3～6 h內的急性腦梗死患者40例，將其隨機分為對照組和試驗組，每組各20例。試驗組入院后，先予以rt-PA治療，再口服瑞舒伐他汀20 mg/d，治療90 d；對照組給予rt-PA靜脈滴注后，再口服瑞舒伐他汀10 mg/d，常規治療90 d；治療前、治療后7 d及30 d分別對2組患者進行神經功能缺損評分(NIHSS)和日常生活能力指數評分(BI)，并評價患者臨床療效。結果2組均無死亡病例、腦出血病例；治療前2組NIHSS評分與BI評分比較差異不明顯(P>0.01)，治療后7 d和30 d試驗組NIHSS評分與對照組比較明顯降低，試驗組BI與對照組比較明顯升高(P<0.05)。結論較大劑量瑞舒伐他汀聯合rt-PA治療急性腦梗死有更好的療效，可以明顯改善患者的神經功能缺損程度和日常生活能力。

【關鍵詞】瑞舒伐他汀重組人組織型纖溶酶原激活劑急性腦梗死療效

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2016.01.012

隨著我國人口老齡化，缺血性腦卒中已成為導致人類死亡和殘疾的主要疾病之一，其危害日趨嚴重，為社會和家庭帶來沉重負擔。因此，急性腦梗死的治療受到人們的高度關注。腦梗死是缺血所致，恢復或改善缺血組織的灌注應成為治療的重心，并應貫徹于治療全程。

作者單位： 410011長沙，中南大學湘雅二醫院神經內科[譚莉(現在湖南省腦科醫院)吳軍(通信作者)]；湖南省腦科醫院神經內科(涂鄂文劉秋庭)

因此，超早期的溶栓治療尤為關鍵，其有效性已經得到了證實。據2008年版歐洲急性腦卒中協作組研究(ECASSⅢ)顯示tPA溶栓時間窗可延長至4.5 h。目前我國臨床普遍開展了溶栓治療[1]。近來臨床研究提示，腦卒中急性期使用他汀類藥物可降低死亡風險，改善近期和遠期預后[2-3]。有動物實驗表明他汀聯合組織型纖溶酶原激活劑治療急性腦梗死能夠顯著減小腦梗死體積，促進神經功能恢復，增強溶栓藥物療效[4]。本研究對本院收治的40例急性腦梗死患者給予重組型組織纖溶酶原激活劑溶栓治療后分別予以大劑量和常規劑量瑞舒伐他汀聯合治療，并取得了明顯療效，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取本院2013年5月～2015年5月收治的起病3～6 h內的住院急性腦梗死患者40例，均為首次發生急性腦梗死，入選標準：(1)年齡18～80歲；(2)腦功能損害的體征持續存在超過1 h，美國國立衛生院卒中量表(NIHSS)評分≥4分，且<20分；(3)腦CT已排除顱內出血，且無早期大面積腦梗死影像學改變；(4)患者或家屬簽署溶栓治療知情同意書。排除標準參照2013 ASA/AHA急性缺血性卒中指南。將全部入選的40例患者隨機分成對照組和試驗組，各20例。對照組中男12例，女8例； 年齡48～74歲，平均63.8歲；試驗組中男14例，女6例，年齡41～72歲，平均60.45歲。2組患者性別、年齡間具有均衡性(P>0.05)。

1.2治療對照組患者應用重組型組織纖溶酶原激活劑(rt-PA)0.9 mg/kg(最大劑量為90 mg)靜脈滴注，其中10%在最初1 min內靜脈推注，其余持續滴注1 h，然后口服瑞舒他汀鈣片(5 mg/片)10 mg /d，治療30 d；治療組患者應用重組型組織纖溶酶原激活劑(rt-PA)0.9 mg/kg(最大劑量為90 mg)靜脈滴注，其中10%在最初1 min內靜脈推注，其余持續滴注1 h，然后口服瑞舒他汀鈣片(5 mg/片)20 mg /d，治療30 d；所有患者同時予控制血壓和血糖等其它藥物治療，2組其他聯合用藥的種類和劑量無明顯差異(P>0.05)。

1. 3安全性評定對入選2組患者均于入院后即刻抽血檢測血常規、凝血常規、血糖、電解質、肝功能、腎功能、血糖、電解質、心肌酶指標，第2 d清晨空腹抽靜脈血檢測血脂，復查其它異常指標；溶栓后24 h復查頭顱CT掃描，確定有無腦出血等并發癥發生；同時隨訪觀察兩組藥物的不良反應發生情況，包括：癥狀性腦出血，消化道反應、轉氨酶升高、過敏反應、肌酶升高、肌肉疼痛、肌肉溶解；記錄溶栓后90 d內癥狀性顱內出血及病死率。顱內出血的發生及嚴重性根據歐洲急性卒中研究協會的標準確定[5]。癥狀性顱內出血是指溶栓后36 h引起NIHSS評分增加>4分或死亡的顱內出血[6]。患者在試驗期間如出現由服藥物引起的嚴重胃腸道反應或使用瑞舒伐他汀導致肌肉疼痛、肌酶顯著升高(升至正常值的10倍以上)、或轉氨酶升高至正常值3倍或3倍以上者，立即停藥并進行臨床觀察處理。

1.4療效評定安全性：發病后神經功能缺損癥狀采用NIHSS評分來評價，同時進行日常生活能力指數(BI)評分。出院后隨訪90 d，記錄2組治療前、治療后7 d及30 d神經功能缺損量表(NIHSS) 評分和日常生活能力指數(BI) 評分，評價患者的臨床療效。參照全國第四屆腦血管病學術會議制定的《腦卒中患者臨床療效評定標準》進行評價。基本痊愈:患者癥狀及體征完全消失;顯效:肌力提高2級以上，失語有明顯改善;有效:肌力提高1 級，失語有一定改善;無效:臨床癥狀及體征無變化;死亡。總有效率=基本痊愈率+顯效率+有效率[7]。

2結果

2.1安全性與不良反應2組均無死亡病例和腦出血病例，2組均未出現過敏反應、肌酶升高、肌肉溶解。隨訪期間2組各有1例出輕度ALT升高(小于正常參考值上限3倍)；試驗組有1例輕微肌肉疼痛，但無肌酶升高。

2.2兩組治療前后NIHSS評分和BI評分比較治療前2組患者NIHSS評分和BI評分比較，差異均不明顯(P>0.05)；治療后7 d和30 d治療組NIHSS評分低于對照組，BI評分高于對照組(P均<0.05)(表1)。

表1　2組治療前后NIHSS 評分和BI 評分比較

注：NIHSS(National Institutes of Health Stroke Scale)=美國國立衛生院神經功能缺損評分； BI=日常生活能力指數評分；與對照組比較，ΔP>0.05，*P<0.05

2.32組療效比較對照組總有效率為80%(16/20)，試驗組為95%(19/20)，2組比較差異明顯(P<0.05)(表2)。

表2　 2組療效比較(例，%)

3討論

急性腦梗死又稱為缺血性腦卒中，是各種原因所致腦部血液供應障礙，導致局部腦組織缺血、缺氧性壞死而出現相應神經功能缺損的一類臨床綜合征。腦梗死是一種發病率很高的腦血管疾病，其病死率、致殘率、復發率均較高，且難治愈，常給患者留下不同程度的后遺癥，成為健康的一個很大隱患[7]。絕大多數急性腦梗死是由血栓栓塞性閉塞所致，在腦組織未完全壞死之前對腦組織恢復供血供氧可以很大程度地幫助患者恢復健康，因此溶解血栓、盡快再通閉塞的腦血管、恢復或改善缺血區的灌注是治療急性腦梗死最迫切的方法。

重組型組織纖溶酶原激活劑(rt-PA)為基因重組溶栓藥，是一種纖溶酶原激活劑，其能啟動纖溶系統，使血栓或栓塞內纖維蛋白水解成纖維蛋白降解產物，使血栓或栓塞溶解。rt-PA 對血栓內纖溶酶原親和力強，具有特異性局部溶栓作用，溶栓作用快，代謝迅速(半衰期7～8 min)[8]。炎癥貫穿于缺血性腦卒中發生、發展全過程，且與嚴重危及生命的并發癥相關，研究證實在急性缺血性腦卒中的病理生理演化過程中炎癥作用非常重要。有研究證明超敏C-反應蛋白可作為缺血事件發生、發展的一項獨立評價指標，并與病變嚴重程度和預后直接相關。除超敏C-反應蛋白外，研究較多的標志物還包括血管細胞粘附分子、纖維蛋白原、血清淀粉樣蛋白A、基質金屬蛋白9、核苷二磷酸激酶A、髓過氧化物酶、脂聯素、熱休克蛋白、轉化生長因子、巨噬細胞移動抑制因子、蛋白相關磷脂酶A、可溶性選擇素、sCD40 L、基質金屬蛋白酶、腫瘤壞死因子α、白細胞介素1、蛋白酶激活受體7等，它們相互關聯、相互作用，構成了復雜的網絡，對免疫功能、脂質代謝、血管舒縮功能、內皮損傷、動脈斑塊、血栓形成等均產生影響，從而級聯放大了炎癥作用，直接促進動脈粥樣硬化及腦血管并發癥的發生。瑞舒伐他汀屬于新型他汀類藥物，是一種選擇性3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑，主要作用于肝臟，具有較強的降血脂作用，臨床上主要應用于治療血脂異常。越來越多的研究表明瑞舒伐他汀對急性腦梗死患者主要有以下作用：(1)可顯著降低血清超敏C-反應蛋白水平，并減少成人腦卒中事件的發生風險[9]，因此在腦梗死發生后盡可能降低炎癥反應的程度成為腦梗死治療的新方向；(2)有研究表明瑞舒伐他汀還具有腦保護作用，可減輕腦梗死導致的殘疾或癱瘓，可降低腦梗死患者病死率和并發癥的發生率[10]，其作用機理已被多個實驗證實，其機理在于保護血管內皮、抑制炎性細胞、抗氧化應激、抑制血小板聚集和血栓形成、減少缺血/再灌注損傷、促新生血管形成、穩定動脈粥樣硬化斑塊減少血腦屏障損害等神經血管保護作用，進而促進腦梗死后神經功能的恢復；(3)目前研究還認為他汀可能具有神經保護作用，是一個潛在的神經保護劑[11]。研究表明對急性腦梗死患者早期積極他汀治療可改善腦梗死預后，他汀在缺血性腦卒中的急性期治療中顯示出有益作用[3，12-13]。應用瑞舒伐他汀治療急性腦梗死，可以很好地減緩動脈粥樣硬化，且有很好的調脂效果，增強免疫、血管收縮功能、減少平滑肌細胞的遷移等作用；(4)同時他汀還可增強rt-PA 活性，減少rt-PA抑制劑活性[14]。因此，兩者合用增強腦梗死療效是有科學依據，但不同劑量的瑞舒伐他汀與rt-PA合用對腦梗死的預后改善程度，目前尚無明確的證據。

本結果顯示，瑞舒伐他汀聯合rt-PA溶栓治療腦梗死，2組均未發生死亡病例及腦出血，聯合治療能進一步改善神經功能，并且本實驗證實大劑量瑞舒伐他汀對rt-PA溶栓治療后的腦梗死患者療效更好，結合上述對他汀類藥物的作用機制分析，本研究認為瑞舒伐他汀在缺血性腦卒中急性期獲益的機制與其降脂作用無關，其獲益的主要原因是具有快速、不依賴于降低LDL的神經保護作用，是一種潛在的神經保護劑，并且存在時間、劑量效應關系，治療越早，劑量大，預后改善愈佳[15]。瑞舒伐他汀在腦卒中急性期與神經保護作用相關的多效性作用機制為其能抑制單核細胞表面CD11表達，調整細胞粘附分子的表達，抑制炎性因子生成，降低動脈粥樣硬化斑塊中炎性因子數量，減少選擇素的生成，使血小板激活因子和白三烯的細胞粘附反應減輕，同時通過直接激活一氧化氮合酶活性，使內皮細胞一氧化氮合酶mRNA 表達上調，提高一氧化氮合酶的活性。該酶上調可以改善內皮功能、減少血栓形成和增加組織纖溶酶原激活物的表達，通過增加內皮型一氧化氮合酶表達導致血管內一氧化氮含量增加，從而促進血管平滑肌松弛，誘導血管擴張和增加腦血流；其次瑞舒伐他汀可促進新生血管生成，改善側支循環及腦灌注，可促進神經再生，減少自由基生成，保護神經元免受細胞毒性損害。另外，瑞舒伐他汀和其它他汀類藥物一樣，還可增強rt-PA 活性，減少rt-PA 抑制劑活性[14]。同時本實驗也證明了大劑量瑞舒伐他汀聯合rt-PA溶栓不增加腦出血風險，瑞舒伐他汀聯合rt-PA溶栓治療腦梗死安全有效。

綜上所述，較大劑量瑞舒伐他汀聯合rt-PA治療急性腦梗死有更好療效，可以明顯改善患者的神經功能缺損程度和日常生活能力，不增加副反應，值得臨床推廣。

參考文獻

[1]賈建平,石丹.腦梗死的急性期治療[J].中國實用內科雜志,2009,29(11):977-979.

[2]Fang S,Wu J.Does statin in the acute phase of ischemic stroke improve outcome after intravenous thrombolysis?[J].J Neurol Sci,2012,312(1/2):195; author reply 196.

[3]Flint AC,Kamel H,Navi BB,et al.Statin use during ischemic stroke hospitalization is strongly associated with improved poststroke survival[J].Stroke,2012,43(1):147-154.

[4]Zhang L,Chopp M,Jia L,et al.Atorvastatin extends the therapeutic window for tPA to 6 h after the onset of embolic stroke in rats[J].J Cereb Blood Flow Metab,2009,29(11):1816-1824.

[5]Hacke W,Kaste M,Fieschi C,et al.Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS)[J].JAMA,1995,274(13):1017-1025.

[6]Hacke W,Kaste M,Bluhmki E.Thrombolysis with Alteplase 3 to 4.5 Hours After Acute Ischemic Stroke[J].J Vasc Surg,2008,48 (6):1634-1635.

[7]龐振陽.大劑量阿托伐他汀聯合尿激酶治療急性腦梗死的臨床療效分析[J].實用心腦肺血管病雜志,2014,201422(7):99-100.

[8]梁金斌,劉紹勝.重組人組織型纖溶酶原激活劑治療危重腦梗死的療效[J].實用藥物與臨床,2013,16(6):531-533.

[9]譚麗艷.缺血性卒中炎癥機制的研究進展[J].醫學綜述,2012,18(2):166-168.

[10]何迎冬.瑞舒伐他汀治療腦梗死的臨床療效觀察[J].實用心腦肺血管病雜志,2015,23(1):78-79.

[11]Jauch EC,Saver JL,Adams HP,et al.Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke,2013,44(3):870-947.

[12]N Chr in n D,Callaly EL,Duggan J,et al.Association between acute statin therapy, survival, and improved functional outcome after ischemic stroke: the North Dublin Population Stroke Study[J].Stroke,2011,42(4):1021-1029.

[13]Biffi A,Devan WJ,Anderson CD,et al.Statin treatment and functional outcome after ischemic stroke: case-control and meta-analysis[J].Stroke,2011,42(5):1314-1319.

[14]Fisher M,Moonis M.Neuroprotective effects of statins: evidence from preclinical and clinical studies[J].Curr Treat Options Cardiovasc Med,2012,14(3):252-259.

[15]王少君,劉建.馬海劉連峰,霍金蓮,劉永宏,彭國光.重組型組織纖溶酶原激活劑聯合他汀擴大時間窗溶栓治療急性腦梗死研究[J].中華臨床醫師雜志:電子版,2014,8(12):22247-22446.

(2015-09-30收稿)

【中圖分類號】R743

【文獻標識碼】A

【文章編號】1007-0478(2016)01-0050-04

(2015-03-03收稿2015-10-23修回)