阿司匹林合成研究進展

侴曉玉 高娃 劉曉非

（呼倫貝爾學院化學與化工學院 內蒙古 海拉爾 021008）

引言

阿司匹林（Aspirin）又名乙酰水楊酸，屬于非甾體類抗炎藥，最早用于解熱鎮痛，至今依然是應用最廣泛的抗風濕和抗炎藥是世界醫藥史上三大經典藥物之一。民間用其和白酒調勻加熱后口服治療腹瀉，能在短時間內控制癥狀[1,2]。近年來，隨著國內外研究者對其研究的不斷深入，阿司匹林的新用途不斷被人們所發現，適量食用的該藥可用于一些疾病的預防，如人工心臟瓣膜、短暫性缺血性疾病的發作、血栓閉塞性脈管炎、腦血栓、心肌梗塞、以及其他手術后的血栓形成[3,4]等等。因而阿司匹林這一經典老藥又再次受到了人們的青睞。

傳統上阿司匹林是用乙酸酐和水楊酸為原料，選擇濃硫酸為催化劑，經酰化反應制得，這種方法存在產率低，原料不能得到充分利用；容易發生諸多副反應，產品純度達不到要求；設備的腐蝕非常嚴重，后續處理情況復雜；粗產品干燥時，部分產品被氧化，成色不佳，且濃硫酸催化阿司匹林水解成水楊酸等諸多明顯的缺點。因此，為了解決此法對環境的污染以及原料的浪費等一系列問題，各類環境友好，經濟合理的制備方法受到了學術界和產業界的高度重視，并且成為各界競相追求的目標。

1.酸催化合成阿司匹林

1.1 無機酸催化合成阿司匹林

張武[5]和肖新榮等[6]分別考察了用三氯稀土（如LaCl3、NdCl3、YCl3等）和一水合硫酸氫鈉作催化劑催化合成阿司匹林的反應效果。反應的最佳配比條件大致相同：20g左右的水楊酸、40g左右的乙酸酐、適量的催化劑，在80℃下反應30min，最終產品的收率分別達到90.5%和86.4%，取得了非常理想的實驗效果，在反應條件不變的情況下，催化劑重復多次使用，產率基本保持不變。此法具有產物分離簡單，催化劑可直接重復使用的優點，從而節約資源。三氯稀土是一種易得的Lewis酸，對設備的腐蝕相對較輕、無污染、可溶性強且回收再使用非常方便，具有廣泛的應用前景，是一種環境友好型催化劑。有希望成為解決傳統Lewis酸造成的環境污染問題，符合目前綠色化學所要求的標準，但其昂貴的價格很大程度上阻礙了其廣泛的應用前景。

1.2 草酸催化合成阿司匹林

草酸是最常見的二元有機酸，有著較強的酸性，但比起無機酸其酸性則弱得多。隆金橋等[7]以草酸為催化劑來探究其催化合成阿司匹林的效果，并討論了原料物質的量之比、催化劑用量、反應時間、反應溫度對產品收率的影響。研究結果表明：當酸酐物質的量比為1:3，草酸用量為0.5克，反應時間為 50min，反應溫度為 80℃，阿司匹林收率可達91.5%，產品純度好。該方法具有節約資源、儀器設備腐蝕小、不氧化反應物、操作方便、催化劑用量少、產品易提純等優點，應用范圍廣闊，潛力巨大。

1.3 固體超強酸催化合成阿司匹林

2. 堿催化合成阿司匹林

2.1 無水醋酸鈉催化合成阿司匹林

林沛和[14]在無水醋酸鈉存在下，以醋酸酐和水楊酸為原料，在適宜溫度下反應一小時左右，合成了阿司匹林，經純化后產品收率接近85.0%，取得了理想的效果，為其進一步的研究奠定了理論基礎。他也曾嘗試采用吡啶[15]作催化劑，依然用傳統的原料水楊酸和乙酸酐合成了阿司匹林，純化后的產品收率接近90.3%。但在反應過程中產生難聞的氣味，且吡啶本身較易吸水形成共沸物，更是一類有很大毒性的化學物質，這也嚴重限制了其在化工生產中的廣泛應用。

2.2 苯甲酸鈉催化合成阿司匹林

苯甲酸鈉同樣是合成阿司匹林的堿性催化劑的杰出代表之一，該催化劑具有催化活性高、安全、后處理容易、不污染環境等優點, 是一種環境友好催化劑，具有很大的工業開發和應用價值。宋小平等[16]利用超聲輻射苯甲酸鈉來快速合成阿司匹林。結果表明：當水楊酸用量為 2.0g，乙酸酐用量為 2.8mL，苯甲酸鈉用量為水楊酸質量的9%時，在60℃條件下反應30min，純化乙酰水楊酸收率可達82.8%。

2.3 碳酸鉀催化合成阿司匹林

吳漢福[17]以碳酸鉀為催化劑，催化合成阿司匹林的產率為78.8%。唐寶華[18]和張貴龍等[19]分別進行了碳酸鉀催化微波合成阿司匹林的方法研究，實驗確定的最佳工藝條件基本一致，最終產品的收率分別達到了89.1%和90.4%。這種方法與傳統方法相比較反應時間短，速度快，同時工藝操作簡便，對反應設備及周圍環境所造成的影響很小，得到的產品從外觀形貌到熔點等理化性質都符合要求。

2.4 碳酸鈉催化合成阿司匹林

鐘國清[20]以無水碳酸鈉為催化劑，用微波合成法對阿司匹林的合成進行了嘗試，阿司匹林粗產品收率最高可達95.4%。此法與其他常規的加熱合成法相比，反應速率、產品收率和純度均有很大程度的提高，對環境幾乎沒有污染。當然它也存在缺點，主要表現在：操作參數不容易控制、需要的微波功率過大使得很難找到符合要求的、反應時間過長使得操作繁雜、反應過程中會使體系的溫度過高致使形成黃色油狀物、使得最終產品的分離和提純困難很大，相比之前收率也大大降低。雖然，微波輻射合成反應速度比其他很多方法要快得多，但在向工業化大規模轉化的過程中存在較大問題，需要進一步研究和探討。此外，草酸鈉、固體氫氧化鈉等[21]都是合成阿司匹林的良好堿性催化劑。在其催化合成阿司匹林的過程中分別取得了很好的效果。

3. 其它催化劑催化合成阿司匹林

3.1 維生素C催化合成阿司匹林

維生素C是一種常見的維生素類藥物，價格便宜且容易得到，在多數以其作催化劑的反應中具有很好的作用。李建偉[22]等以維生素 C催化合成了阿司匹林，產品經純化后收率可以達到84.9%，取得了較好的實驗效果。維生素C作為催化劑不僅使反應速度比一般催化劑快數十倍，產率和純度都很高，避免了原來濃硫酸對儀器和設備的破壞和強烈腐蝕，對環境的污染幾乎可以歸為零，且能夠應用于工業生產的多個環節，將來必定掀起一陣潮流。

3.2 分子篩催化合成阿司匹林

分子篩也是研究應用較早的一類固體酸催化劑，它的制備相對簡便，只要有條件都可以快速完成制備過程。其優點主要表現在：不怕沾到水、廢水廢渣廢氣污染少、能夠承受很高的溫度、反應結束后易從反應液中分離、數次使用后仍然能保持原來的活性，幾乎沒有變化。在工業生產上有巨大的應用價值、符合綠色化學合成催化劑的要求，備受研究人員的青睞。翁文[23]等直接采用微波輻射3A分子篩催化合成阿司匹林時，反應更加迅速，比之前快數十倍，產率能達到84.6%，回收后的分子篩經重復使用三次，產品收率還高達80.5%，催化效果仍然良好。

3.3 雜多酸催化合成阿司匹林

雜多酸是近年來研究者熱衷的環境友好催化劑之一，它自身有著多元酸和多電子還原能力，其酸性和氧化還原性可以通過自身的特殊功能在很大范圍內自動調節，以便滿足不同環境的需要，在多個領域應用十分廣泛。謝寶華[24]等利用活性炭負載的硅鎢酸催化合成了阿司匹林，產率可達94.2%，回收的催化劑連續使用五次后，產率仍可達83.6%。

3.4 離子液體催化合成阿司匹林

離子液體近年來新型的一種由有機陽離子和有機或無機陰離子構成的、在室溫或室溫附近溫度下呈液體狀態的鹽類，具有熔點低、不揮發、熱穩定性好、性質可調、液態范圍寬、獨特的溶解/吸收性和催化性等優點。岳彩波等[25]研究了負載離子液體催化合成阿司匹林，產率可達87.2%，負載離子液體重復使用4次后，產率可達83.2%，表現出了良好的催化活性。蔣棟和謝輝[26]分別研究了用Br?nsted酸性離子液體和多種1,3-二烷基咪唑離子液體催化合成阿司匹林，在最佳實驗條件下的產率分別為83.4%和81.6%。

另外，葉曉鐳等[27]嘗試了用超聲震蕩方法代替機械攪拌合成阿司匹林，也收到了預期的效果。

4.結語

阿司匹林是一種常見的藥物，就其合成而言,研究出合理、經濟、實用的方法非常重要。 筆者認為草酸、維生素C、氨基磺酸等是催化合成阿司匹林的適宜催化劑，它們不僅均綠色、高效、實用等特點，更具備具有產品純度好、產率高、腐蝕性小等特性。