高尿酸血癥對慢性腎臟病的作用及機制研究

【關鍵詞】高尿酸血癥；慢性腎臟病；作用機制

由于飲食結構改變及人口老齡化，高尿酸血癥(Hyperuricemia,HUA)發病率呈逐漸上升趨勢。尿酸作為人體嘌呤代謝的終產物，70% 由腎臟排泄清除，其生成增多和(或)排泄減少可致HUA。慢性腎功能不全患者腎臟排泄尿酸功能受損，常發生HUA，部分慢性腎臟病(Chronic Kidney Disease,CKD)患者更在腎功能不全之前已出現HUA。這種現象更新了既往僅將CKD患者HUA升高視為腎功能不全后果和標志的觀點，認為HUA主動參與了CKD的發生發展。本文綜述HUA在CKD中作用及機制的研究進展。

1HUA在CKD中的作用

HUA在CKD中作用的研究主要包括腎臟組織形態學、血流動力學改變，腎功能損害及不良事件發生率等。

1.1腎臟形態學改變

相關研究表明血尿酸水平與腎臟組織形態學的某些病理改變相關。有研究證實CKD伴HUA患者腎小管間質病變發生率較高，腎血管病變及腎小球硬化程度也較重。在IgA腎病(IgA nephropathy,IgAN)研究中，Zhou等[1]證實血尿酸水平與腎小管間質病變程度呈正比；Cheng等[2]研究表明HUA組較尿酸正常組患者腎小管間質纖維化、腎血管病變及腎小球硬化發生率均較高。提示HUA可能參與了腎臟的病理變化，但因果關系尚欠明確。

1.2血流動力學改變

血流動力學改變是腎臟組織病理變化的重要始動因素，HUA對血流動力學的影響，整體表現為血壓升高，局部表現為腎血管內皮功能失調。有臨床研究表明血尿酸水平獨立于基線腎功能，與原發性高血壓的發生相關，給予合并HUA的原發性高血壓患者降尿酸治療可起到降血壓作用[3]。CKD患者血尿酸水平與血壓水平呈正相關，降尿酸治療亦能降低血壓[4]。HUA還引起內皮功能失調，如Kanbay等[5]的大樣本研究表明，HUA組與尿酸水平正常組高血壓患者比較，其收縮壓和血清C反應蛋白(C Reactive Protein,CRP)水平更高，而估算腎小球濾過率(Estimated Glomerular Filtration Rate,eGFR)更低；進一步多元logistic回歸分析顯示，血尿酸水平與血流介導的血管擴張呈反比。提示HUA可致血管內皮功能失調。

1.3腎功能損害

長期血流動力學及腎臟組織病理變化終可導致患者腎功能損害。多項研究表明，在一定觀察期限內，IgAN患者中HUA者較血尿酸水平正常者的eGFR下降程度及進入終末期腎病的比例更高,基線血尿酸水平與腎功能損害程度呈正相關，HUA成為獨立于基線GFR的腎病進展的危險因素[2,6]。還有研究顯示降尿酸治療CKD伴無癥狀HUA患者具有改善血壓控制情況及延緩腎功能惡化的作用[7,8]，而Goicoechea等[9]研究發現未予降尿酸治療組患者的腎功能呈惡化趨勢，但eGFR降幅不大，給予降尿酸治療的患者CRP水平顯著降低，且2年觀察期內eGFR無顯著變化。因此，降尿酸治療對腎臟保護價值有待更多臨床實驗驗證。

1.4不良事件發生率

CKD患者由于多系統受累而并發癥較多，心血管事件發生率、心血管及全因死亡率均較高。多項研究證實，HUA可增加CKD患者上述不良事件發生率，如Goicoechea等[9]發現，接受降尿酸治療的CKD患者比未行降尿酸治療者在觀察期內的心血管事件發生率較低，且差異有統計學意義。最近，Liu等[10]觀察發現HUA是CKD3-5期患者心血管及全因死亡的危險因素，但并非腎臟病短期內進展及進入腎臟替代治療的危險因素。而Oddenet等[11]研究發現CKD患者中血尿酸水平升高與心血管及全因死亡率升高具有相關性，但將血尿酸水平、腎功能同時納入與心血管、全因死亡率的多因素相關分析時，發現上述相關性不具有統計學意義，因此需進行大規模前瞻性臨床實驗，以驗證降尿酸治療作為降低CKD患者心血管、全因死亡率及改善臨床預后措施的可行性。

2HUA對CKD的作用機制

以往認為，HUA對CKD的病理作用僅是由尿酸鹽結晶沉積于腎間質所致，現有實驗研究已經表明，HUA所致CKD發生發展的機制包括：誘發氧化應激和炎癥反應、激活腎素-血管緊張素系統(Rrenin-Angiotensin System，RAS)和(或)抑制一氧化氮合酶(Nitric Oxide Synthase，NOS)及上皮間質轉分化(Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT)等，上述機制可先后出現或相互影響，引起腎血管病變或腎小管間質損傷，導致CKD發生及發展。

2.1腎血管病變

研究表明，HUA可致腎血管結構及功能改變，表現為入球小動脈增厚或血管舒張功能減弱，其作用機制通過誘發氧化應激、誘發炎癥反應、激活RAS和(或)抑制NOS等途徑實現。

2.1.1誘發氧化應激：實驗顯示HUA可于腎內誘發氧化應激，表現為腎臟NADPH氧化酶亞單位NOX-4及血管緊張素II表達增多，且采用超氧化物清除劑四甲基哌啶可在尿酸水平不變的情況下抑制氧化應激、腎入球小動脈增厚及收縮，即高尿酸通過氧化應激可誘發腎血管病變[12]；長期HUA誘發的腎內氧化應激，還可引起線粒體功能失調、ATP濃度降低、腎小管損傷、腎血管收縮及血壓升高等[13]。

2.1.2誘發炎癥反應：有研究指出，HUA可誘導炎癥介質，血管平滑肌細胞的單核細胞趨化蛋白-1(Monocyte Chemoattractant Protein-1,MCP-1)基因表達，即通過增加相應mRNA及蛋白質合成使MCP-1增多；此外，HUA還可使核轉錄因子(Nuclear Factor-kappa B,NF-κB)、激活蛋白-1(Activator Protein-1,AP-1)、絲裂原活化激酶(MAPK)信號分子ERK p44/42、P38 以及環氧合酶-2(Cyclooxygenase-2,COX-2)mRNA的表達增多，進而導致MCP-1增多，引起血管平滑肌細胞增殖及血管壁增厚[14]。有動物實驗表明，HUA模型大鼠與單純腎部分切除術后大鼠相比COX-2的表達增加，且在入球小動脈處表現尤為突出[15]。進一步體外實驗表明，用尿酸孵育血管平滑肌細胞可使其COX-2產生增多，并伴有平滑肌細胞增殖[15]。

2.1.3激活RAS和(或)抑制NOS：HUA還可通過活化RAS和(或)抑制NO生成導致腎血管重塑。有研究表明，降尿酸治療可逆轉HUA模型大鼠存在的高血壓及入球小動脈增厚，而應用單純降血壓治療則不能逆轉入球小動脈病變的發生[16]。體外實驗表明，尿酸可刺激血管平滑肌細胞增殖，但這種增殖現象可在一定程度上被RAS阻斷劑逆轉[16]。另有研究發現，HUA模型大鼠表現為球旁細胞分泌腎素增多及致密斑NOS減少，應用RAS阻斷劑或NOS作用底物左旋精氨酸，均可使高血壓、腎小球內高壓及腎損傷得到緩解[17]。

2.2腎小管間質損傷

高尿酸對腎小管間質的損傷主要通過其誘導的氧化應激、炎癥反應及EMT等機制實現。

2.2.1誘發氧化應激：相關研究表明，果糖代謝途徑的多個過程可參與尿酸對腎臟的損害，例如果糖在果糖激酶催化下代謝，同步產生的尿酸及氧化劑可導致近端腎小管損傷[18]。長期HUA誘發的腎內氧化應激、NAPDH氧化、ATP濃度降低而促進腎小管上皮細胞凋亡，也是HUA致腎小管間質損害的依據[13,19]。

2.2.2誘發炎癥反應: 前述果糖激酶催化果糖代謝生成的尿酸，除通過氧化應激引起近端腎小管損傷外，還可刺激近端腎小管上皮細胞產生MCP-1，進而引起單核、巨噬細胞浸潤而致腎小管損傷[18]。高尿酸還能通過激活NF-κB和胞漿磷脂酶A2，阻止近端腎小管上皮細胞增殖[20]，通過誘導腎小管上皮細胞的黏附因子表達導致小管間質炎癥[21]。最近一項研究發現，催化尿酸生成的黃嘌呤氧化酶可通過活性氧生成和絲裂原激活蛋白激酶磷酸酶(Mitogen-activated Protein Kinase Phosphatase-1,MKP-1)失活，以使c-Jun氨基末端激酶(c-Jun Amino-terminal Kinase,JNK)發生脂多糖介導的磷酸化作用，進而導致MCP-1產生，而降尿酸治療可抑制上述過程介導的MCP-1產生[22]。

2.2.3EMT: 在HUA鼠模型和腎小管上皮細胞試管實驗中均可證明高尿酸通過減少E-鈣粘素合成、增加其降解及增加α-平滑肌肌動蛋白表達而誘導腎小管EMT發生，降尿酸治療可有效阻止此過程[23]。Kim等[24]在對糖尿病鼠模型的研究中發現，降尿酸治療可緩解轉化生長因子β1(Transforming Growth Factor-β1，TGF-β1)介導的小管間質纖維化，而TGF-β1正是通過TGF-β/Smad信號通路誘導E-鈣粘素減少、α-平滑肌肌動蛋白增多及EMT發生而導致腎小管間質損傷的。

3結語

綜上所述，HUA不僅是CKD患者腎功能不全的標志之一，而且在CKD早期即可參與腎功能不全的發生、發展。HUA對CKD的作用機制也不僅局限于因尿酸結晶沉積所導致的腎小管間質局限性慢性炎癥性損傷，而是系統性、多途徑的綜合效應。有關研究已初步提示降尿酸治療對保護腎臟及延緩CKD進展具有一定價值。期待更多在體基礎多中心前瞻性臨床研究，進一步深入探討HUA在CKD發生發展中的作用及機制，并明確降尿酸措施在CKD治療中的地位，更有效地指導CKD的臨床治療。

董楊(1989—)，女，漢族，碩士，研究方向：慢性腎臟疾病

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作者簡介：本文

[中圖分類號]R692.5

[文獻標識碼]A

[文章編號]1005-1740(2016)01-0072-03

[作者單位]大連醫科大學附屬第二醫院腎內科，大連116027

本文2015-10-08收到，2015-12-16修回