口服泡騰片的制備工藝研究進展*

楊　丹，吳國泰，2△，牛亭惠，2，杜曉琴，謝建超，任　遠，2

（1.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中藥藥理與毒理學重點實驗室，甘肅 蘭州 730000）

口服泡騰片的制備工藝研究進展*

楊丹1，吳國泰1，2△，牛亭惠1，2，杜曉琴1，謝建超1，任遠1，2

（1.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中藥藥理與毒理學重點實驗室，甘肅 蘭州 730000）

通過檢索近期國內外相關文獻，介紹了泡騰片的制備工藝，輔料優選，處方設計，應用優勢以及研究概況。

泡騰片；制備工藝；處方設計；輔料優選

泡騰片系指含有碳酸鹽和有機酸，遇水可產生氣體而成泡騰狀的片劑，按給藥途徑可分為口服泡騰片和外用泡騰片。口服泡騰片咀嚼后立即吸收水分，產生大量的泡沫，使藥物泡沫與口腔黏膜充分接觸，迅速發揮藥效。除了主藥和泡騰賦形劑外，口服泡騰片還加入了黏合劑、矯味劑、甜味劑、潤滑劑等，可滿足泡騰溶液澄清、透明、口感好的質量要求；泡騰片的制粒方法可分為濕法制粒、干法制粒和直接粉末壓片等。

1　泡騰片的制備工藝

1.1濕法制粒壓片

由于泡騰片中酸源和二氧化碳源共存，混合制粒容易造成加熱產氣，壓制的片劑崩解不合格；經過直接壓片工藝嘗試，壓片的性能合格，但是受到流動性及設備因素限制，不能大批量生產，婁桂芹［1］在維生素泡騰片的制備中采用了傳統的酸、堿分別濕法制粒的工藝，控制壓片間的溫度（≤18℃）和空氣濕度（RH≤40%），按照正式處方工藝進行中試，試制產品質量合格。

常見制備泡騰片的濕法制粒方式為酸堿混合制粒或分別制粒再混合，侯春久［2］采取分別制粒的方式，混合后發現溶化性不好，故采取酸堿混合制粒，采用無水乙醇為潤濕劑，羥丙甲基纖維素為粘合劑，制備軟材過程要迅速。干燥后，初步檢查符合要求。干燥后，初步檢查符合要求。

1.2干法制粒壓片

干法制粒可連續操作、耗能低、產量高，在制粒過程中不需要加入黏合劑，從而最大限度地避免了藥物中酸源和碳源與水的接觸，有利于提高泡騰片的穩定性。顏玉蓮等［3］用該法制備的小兒止咳泡騰片，將處方中氯化銨、可待因與檸檬酸混合均勻后干法制粒，與原工藝的濕法制粒相比，大大增強了泡騰片的穩定性。羅曉健等［4］在板藍根泡騰片的制備中也應用了干法制粒的制劑工藝，并且對干法制粒中存在的各種因素進行了透徹的分析，完善了干法制粒的過程，使其產品符合質檢標準。

1.3非水制粒壓片法

將處方中組分用非水液體 （如異丙醇、無水乙醇）制粒。操作方法較濕法制粒簡單，非水粘合劑價格略高于濕法制粒，有些粘合劑還要測量殘留量。

1.4直接壓片法

選擇適當的藥物組分和輔料，不經過制粒直接進行壓片，具有省時節能、工藝簡便、可以避免與水接觸而增加泡騰片穩定性等優點。由于直接壓片對輔料的要求太高，尤其是對物料的流動性和壓縮成形性要求較高，且容易出現主藥含量不均和輔料容易吸濕，所以在實際應用過程中受到一定限制。

1.5制劑工藝篩選

張立峰等［5］在維生素C泡騰片的制備過程中，采用酸堿分別制粒壓片、酸制粒后與堿顆粒混合壓片、酸堿混合后非水制粒壓片和粉末直接壓片這四種工藝方法，并比較研究，結果發現分別制粒壓片粘沖現象嚴重，制得的泡騰片硬度不合格，崩解不完全，故不可采用；酸制粒后與堿顆粒混合壓片制得的泡騰片不美觀，表面有白色斑點，且崩解不完全，不被采用；酸堿混合后非水制粒壓片制得的泡騰片硬度合格、崩解完全、外觀整潔，故可以采用；粉末直接壓片制得的泡騰片硬度合格、崩解迅速完全，缺點是表面不像酸堿混合后非水制粒壓片工藝制得片劑色澤一致，考慮到其工藝簡單，故也可采用。

許宣林［6］在綠茶泡騰片的制備過程中用酸堿混合后制粒壓片，將所有物料分別干燥并粉碎過100目篩，取處方量以等量遞加的方法加入主藥及其他輔料，過篩混勻，用90%乙醇溶液為潤濕劑制軟材，過20目篩濕法制粒，50～55℃干燥2～3h得干顆粒，24目篩整粒后壓片，所得綠茶泡騰片穩定性較好，硬度合格、崩解完全、外觀整潔。

2　輔料的選用

2.1崩解劑

泡騰崩解劑中的酸源有檸檬酸、酒石酸、富馬酸、己二酸、蘋果酸和水溶性氨基酸等，碳源有碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀和碳酸鈣等；最常用的酸源為檸檬酸，最常用的碳源為碳酸氫鈉、碳酸鈉及碳酸氫鉀。但是實際的制備過程中因考慮到各方面因素，需要對碳源和酸源進行適當的配比以滿足制劑的質量要求［7］。

2.1.1酸源

1）檸檬酸。檸檬酸在藥劑中主要用作矯味劑、緩沖劑、抗氧增效劑和酸性泡騰劑，是目前應用最廣泛的泡騰劑酸源，適于各種泡騰片。檸檬酸易溶于水、口感好，但具有很強的吸濕性，在65%～75%的相對濕度下即可吸收大量水分，生產和貯藏過程中，常造成粘沖、顆粒難烘干、易漲片等問題。因此，生產時應控制車間溫度在（18～20）℃，濕度30%以下，儲藏時應采用密閉性好的防潮容器。檸檬酸的用量沒有特殊的規定，一般泡騰時間在5min之內即可。檸檬酸與碳酸氫鈉的最佳產氣摩爾比是0.76：1，溶解最快的摩爾比是0.6：1［8］。

2）酒石酸。酒石酸在藥劑中用作酸化劑、矯味劑、絡合劑、抗氧增效劑和泡騰劑。酒石酸的酸性較檸檬酸強，易溶于水，是一種優良的泡騰酸化劑。以酒石酸為泡騰酸化劑，泡騰力度大，吸濕性較小，便于生產操作。酒石酸易與很多礦物質產生沉淀，因此，以酒石酸制成的口服泡騰片在自來水或礦泉水中常發生混獨，雖不影響藥效但影響澄清度，一般需加入色素掩蓋。

3）富馬酸。富馬酸在藥劑中用作酸味劑、pH調節劑和泡騰劑。富馬酸沒有吸濕性并具有極好的潤滑作用，可以徹底解決壓片過程中的粘沖和吸潮問題。其不足之處是水溶性不是很好，酸性較弱，所以，泡騰過程較緩慢，最后總是在水表面留下一點殘渣。

4）己二酸。己二酸在藥劑中常用作片劑的水溶性潤滑劑和泡騰劑。其性質與富馬酸類似，具有較好的潤滑作用，不吸潮，但是泡騰過程較慢且有殘留。

5）蘋果酸。蘋果酸在藥劑中用作酸化劑、pH調節劑、泡騰劑、矯味劑和抗氧增效劑。口味較好，在泡騰片中常代替檸檬酸，其不足之處是吸濕性較強，容易粘沖。

2.1.2堿源

堿源的作用機理是與酸反應生成二氧化碳，以碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀最為常用，使用方法一般是將PVP乙醇溶液與酸分開制粒，或取結晶狀態的堿直接壓片。

2.1.3崩解劑的配比

口服泡騰劑需要較好的口感、較小的吸濕性，并且需要適宜的pH值。為了達到滿意的泡騰效果，黃曉燕等［9］分別以檸檬酸、酒石酸、檸檬酸/蘋果酸/富馬酸（12∶1∶0.28）為酸源，以碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鈉/碳酸鈉（1∶1）、碳酸氫鈉/碳酸鈣（3：1）為碳源，且碳酸氫鈉/碳酸鈣（3∶1）除可提供碳源外，還是鈣源，且具有良好的口感，穩定性也好，吸濕性小，pH值適宜，并且增加的鈣源有益于人身體的補益，很適合食品生產的理念。研究發現酸堿比例對泡騰片的制備及穩定性影響顯著，一般認為酸的用量超過理論用量，有利于泡騰片的穩定及改善口感。李月聯等［10］以泡騰片的硬度和崩解時間為考察指標，通過正交實驗方法篩選出復方阿莫西林泡騰片中枸櫞酸與NaHCO3的最佳酸堿比例為2∶1。

2.2潤滑劑

口服泡騰片的潤滑劑分水溶性和水不溶性兩類。常用水溶性潤滑劑包括聚乙二醇4000或6000、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、L-亮氨酸、苯甲酸鈉、油酸鈉、氯化鈉、醋酸鈉、硼酸等，常用水不溶性潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉桂膠、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酰富馬酸鈉等。

2.3填充劑

口服泡騰片的填充劑主要有乳糖、葡萄糖、甘露醇、淀粉、微晶纖維素、糊精、蔗糖粉等。口感最好的是乳糖，其應用相對廣泛，微晶纖維素也比較廣泛［11］。

2.4粘合劑

口服泡騰片的粘合劑有羥丙甲纖維素水溶液、聚維酮乙醇液、稀酸樹脂水溶液、淀粉漿、乙醇、糖漿等。

3　處方設計

3.1處方分析

口服泡騰片需要具備適宜的口感，漂亮的外觀，所以在矯味劑、賦形劑、粘合劑、潤滑劑等方面要進行嚴格的處方設計，采用正交試驗優選適宜的處方。于琛等［12］在綠茶維生素C的處方研究中，用正交試驗優選了綠茶和維生素以及輔料配比，符合了食用要求。鄭平［13］等在正交設計的基礎上，增加其旋轉性 （旋轉性即試驗因素空間中與試驗中心距離相等的球面上各處理組合的預測值y的方差具有幾乎相等的特性），并通過對試驗數據的回歸分析建立定量的數學模型，即可以根據預測值直接尋求最優區域。雖然理論上使酸堿完全中和配比是首選，然而，在實際應用中，由于藥粉成分及其藥粉用量的不同，酸堿的配比應作適當的調整。

3.2處方檢測

3.2.1口感評分

趙曉娟等［14］將壓制成的泡騰片投入250mL蒸餾水中，采用“雙盲法”進行口感評分，取平均值，所得分值占綜合評分的40%，成為口服泡騰片關鍵的質量評價指標。

3.2.2崩解時限

參照中國藥典崩解時限檢查法［15］測定各泡騰片崩解時限，取1片置250mL燒杯中，燒杯內盛有200mL，水溫為15～25℃，有許多氣泡放出，當片劑或碎片周圍的氣體停止逸出時，片劑應溶解或分散在水中，無聚集的顆粒剩留。計算從加入泡騰片到溶液不再有氣為止。

4　泡騰片的應用優勢

4.1非甾類抗炎藥

臨床常用的非甾類抗炎藥如阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、雙氯芬酸鈉等，溶解度小、有異味、刺激性大，宜以泡騰片劑給藥。制備布洛芬泡騰片，加入精氨酸與賴氨酸，用環糊精包合布洛芬，不僅掩蓋了布洛芬的異臭，而且將布洛芬的溶解度提高30倍［16］。

4.2H2-受體拮抗劑

H2-受體拮抗劑多具異味。Tarral將西咪替丁制成泡騰片，不僅適于咀嚼和吞咽，掩蓋了西咪替丁的異味，而且給藥后達峰時間及血藥濃度優于普通片劑［17］。Ahmed將甘氨酸加入雷尼替丁泡騰片，使片劑崩解時間由4～6min降為100～150s，泡騰作用掩蓋了雷尼替丁的異味。該方法還解決了雷尼替丁遇濕熱不穩定的間題［18］。

4.3抗菌藥

紅霉素及β-內酰胺類抗生素。如頭孢菌素類、阿莫西林、氨芐西林等已制成泡騰片，提高了紅霉素的生物利用度，掩蓋了其他抗生素的不良氣味［19］。甲硝哇、雙唑泰、替硝哇、氧氟沙星、環丙沙星等均試制成泡騰片，供局部消炎、殺菌使用［20］。

4.4維生素及微量元素

將維生素與礦物質制成小兒用泡騰片，掩蓋了藥物異味。Gergely將碳酸鈣、枸櫞酸、可壓性輔料直接壓制成泡騰片，適合于老年及兒童；并且越來越多的食用泡騰產品已經流入市場并且深受廣大消費者的喜愛［21］；另外，口服氯化鉀片有不適感，氯化鉀泡騰片應用方便［22］。

4.5中草藥

以中草藥浸膏和揮發油為原料制備泡騰片，將藥物、酸、堿混合壓片，用時置熱水中，緩慢釋放藥物，以熱水浴和吸入方式產生作用［23］。溫文清研制了大山楂泡騰片，采用聚乙二醇微囊包裹法等步驟，降低了泡騰片吸濕性和粘沖現象［24］，徐海霖將鎮咳藥魚腥草也制成了泡騰片［25］。

［1］ 婁桂芹，賀寶靈，賈征.維生素C泡騰片的處方和制備工藝［J］.中國煤炭工業醫學雜志，2010，13（4）：542-543.

［2］ 侯春久.阿司匹林泡騰顆粒劑的處方篩選研究［J］.求醫問藥.2012，10（12）：506.

［3］ 顏玉蓮，何文，張如鴻.止咳泡騰片的制備與臨床觀察［J］.中國醫院藥學雜志，1998，18（12）：556.

［4］ 羅曉健，辛洪亮，饒小勇，等.板藍根泡騰片干法制粒研究［J］.中國中藥雜志，2008，33（12）：1402-1405.

［5］ 張麗鋒，石秀錦，張淑秋，等.維生素C泡騰片的制備［J］.山西醫科大學學報，2004，35（1）：22-29.

［6］ 許宣林.綠茶泡騰片的制備及質量評價［J］.制劑技術. 2014，23（3）：42-43.

［7］ 田秀峰，邊寶林.中藥泡騰片及工藝研究進展［J］.中國中藥雜志，2004，29（7）：624-627.

［8］ 刁昱.中藥泡騰片劑的制備與質量［D］.揚州大學，2013.

［9］ 黃曉燕，彭元香，陳文瑜，等.維C

佳鈣泡騰片的處方工藝研究［J］.藥物研究導報，2008，5（15）：38-39.

［10］李月聯.復方阿莫西林泡騰片的研制［J］.廣東藥學院學報，2001，16（1）：31.

［11］童繼軍.泡騰制劑的研究進展［J］.醫藥導報，2010，29卷增刊，80-81.

［12］于琛.綠茶維生素C泡騰片的研制［J］.海峽藥學，2012，24（11）：27-29.

［13］鄭平，孟麗娟，孫國萍，等.當歸六黃泡騰顆粒劑處方配比的優化研究［J］.中藥材，2011，34（3）：452-455.

［14］趙曉娟，胡律江，胡志方，等.羅布麻泡騰片制劑工藝研究［J］.江西中醫學院學報，2013，25（4）：66-68.

［15］國家藥典委員會，中國藥典一部（附錄）［S］.2015，72.

［16］USP.Pharmaceutical composition containing a drug beta-cyclodextrin complex in combination with an acid-base couple. 58661621999，

［17］USP.Effervescent couples，histamine H.sub.2-antagonist effervescent compositions containing and their preparation. 48246641989，.

［18］ USP.Effervescent ranitidine formulations.5728401，1998.

［19］USP.Pharmaceutical formulation.5670170，1997

［20］羅延紅，廉秀娟，李引，等.泡騰片研究進展［J］.西北藥學雜志，2001，16（1）：39-40.

［21］USP.Effervescent granules and process for their preparation. 5759575，1998.

［22］USP.Effervescent potassium chloride composition.33970750，1976.

［23］USP.Disintegrating tablet and process for its preparation. 4832956，1989.

［24］溫文清，陳斌.中藥泡騰片的工藝研究［J］.中成藥，1992.

［25］徐海霖，葉永堅.魚腥草素泡騰片的研制［J］.中成藥，1995.

R97

隴原青年創新人才扶持計劃項目（甘組電明字［2015］34號），甘肅省中藥現代制藥工程研究院基金項目（YWW-2015048，YWW-2015050）

△吳國泰，副教授，博士，研究方向：中藥研究與保健食品的研發，電話：13919102724，E-mail：wgt@gszy.edu.cn