乳腺癌的彩色多普勒超聲征象與VEGF、CerbB-2表達(dá)的關(guān)系及其臨床意義

羅瓊，劉雪玲，李鳴鳳

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院超聲科，廣西 南寧 530023)

乳腺癌的彩色多普勒超聲征象與VEGF、CerbB-2表達(dá)的關(guān)系及其臨床意義

羅瓊，劉雪玲，李鳴鳳

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院超聲科，廣西 南寧 530023)

目的 探討乳腺癌彩色多普勒超聲征象與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和原癌基因(CerbB-2)表達(dá)的關(guān)系及其臨床意義。方法 回顧分析我院2013年1月至2014年12月收治的155例乳腺癌患者的臨床資料，所有患者均未經(jīng)過(guò)任何化療或放療，均經(jīng)過(guò)手術(shù)病理證實(shí)，應(yīng)用彩色多普勒超聲仔細(xì)觀察腫塊的大小、邊界、縱橫比、內(nèi)部回聲、后方回聲、血供以及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況；術(shù)后標(biāo)本采用免疫組化法檢測(cè)VEGF、CerbB-2的表達(dá)情況。結(jié)果 155例患者中VEGF陽(yáng)性表達(dá)109例(70.3%)，其中腫塊大小、周邊毛刺征、縱橫比、血供、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與VEGF表達(dá)有關(guān)(P＜0.05)，而內(nèi)部鈣化、后方回聲有無(wú)衰減與VEGF表達(dá)無(wú)明顯相關(guān)(P＞0.05)；CerbB-2陽(yáng)性表達(dá)118例(76.1%)，其中內(nèi)部鈣化、后方回聲衰減、血供、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與CerbB-2表達(dá)有關(guān)(P＜0.05)，而腫塊大小、邊緣有無(wú)毛刺征及縱橫比與CerbB-2表達(dá)無(wú)明顯相關(guān)(P＞0.05)；VEGF與CerbB-2表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.457，P＜0.05)。結(jié)論 乳腺癌的彩色多普勒超聲表現(xiàn)與VEGF、CerbB-2表達(dá)關(guān)系密切，可為乳腺癌非手術(shù)治療、術(shù)前及術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供重要參考，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。

乳腺癌；彩色多普勒超聲；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；原癌基因

隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，乳腺癌的檢出率發(fā)生了質(zhì)的飛躍，其中彩色多普勒超聲檢查是乳腺癌早期檢查的一種常用且重要的方法。同時(shí)分子生物學(xué)技術(shù)也發(fā)展迅速，癌癥的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后過(guò)程都與多種基因蛋白的表達(dá)關(guān)系密切。本文旨在研究乳腺癌的彩色多普勒超聲表現(xiàn)與VEGF、CerbB-2基因蛋白表達(dá)之間的關(guān)系，更好地為臨床的治療方案提供指導(dǎo)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我院2013年1月至2014年12月收治的乳腺癌患者155例，均為女性，年齡29～87歲，平均(46.6±5.7)歲，術(shù)后均經(jīng)過(guò)手術(shù)病理學(xué)檢查證實(shí)為乳腺癌。術(shù)前均行二維及彩色多普勒超聲檢查，且均未進(jìn)行任何化療或化療。

1.2 儀器和方法 采用GE Logiq E9彩色多普勒超聲診斷儀，線陣探頭，頻率7～12 MHz。患者術(shù)前行乳腺超聲掃查，觀察腫塊的大小、邊界、縱橫比、內(nèi)部回聲是否有微鈣化灶、后方回聲是否有衰減、血流信號(hào)分級(jí)、有無(wú)伴隨腋窩淋巴結(jié)腫大等情況。腫塊周邊及內(nèi)部血流信號(hào)分級(jí)采用Adler分級(jí)法，同時(shí)進(jìn)行阻力指數(shù)測(cè)定。

1.3 VEGF及CerbB-2測(cè)定 乳腺癌標(biāo)本采用免疫組化法檢測(cè)VEGF及CerbB-2的表達(dá)，均以陽(yáng)性細(xì)胞所占比例來(lái)計(jì)數(shù)，VEGF陽(yáng)性表達(dá)為細(xì)胞漿棕色、棕黃色顆粒，結(jié)果分為：陽(yáng)性(++)、弱陽(yáng)性(+)、可疑陽(yáng)性(±)、陰性(-)，其中±～++定義為陽(yáng)性表達(dá)。CerbB-2陽(yáng)性表達(dá)為細(xì)胞膜呈清晰的棕色，結(jié)果分為：強(qiáng)陽(yáng)性反應(yīng)(+++)、陽(yáng)性反應(yīng)(++)、弱陽(yáng)性反應(yīng)(+)、陰性反應(yīng)(-)，其中+～+++定義為陽(yáng)性表達(dá)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，VEGF與CerbB-2之間表達(dá)的關(guān)系采用Spearman秩相關(guān)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 彩色多普勒超聲征象與VEGF及CerbB-2表達(dá)情況 155例患者中VEGF陽(yáng)性表達(dá)109例(70.3%)，CerbB-2陽(yáng)性表達(dá)118例(76.1%)。其中，腫塊內(nèi)部鈣化132例，周邊毛刺征93例，縱橫比＞1為125例、后方回聲衰減136例，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移105例；血供分級(jí)：0～Ⅰ級(jí)22例，Ⅱ～Ⅲ級(jí)133例，見(jiàn)圖1。VEGF與CerbB-2的表達(dá)與腫瘤內(nèi)部血供及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有明顯的相關(guān)(P＜0.05)，說(shuō)明VEGF與CerbB-2陽(yáng)性表達(dá)越強(qiáng)，腫瘤內(nèi)部血供分級(jí)越高，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率越大。VEGF的表達(dá)與腫塊大小、周邊毛刺及縱橫比有關(guān)(P＜0.05)，與鈣化及后方衰減無(wú)關(guān)(P＞0.05)。CerbB-2的表達(dá)與鈣化及后方衰減有關(guān)(P＜0.05)，與腫塊大小、周邊毛刺及縱橫比無(wú)關(guān)(P＞0.05)。由此可見(jiàn)，VEGF與CerbB-2的表達(dá)與腫塊的彩色多普勒超聲表現(xiàn)在相關(guān)性上有共性，也有差異，見(jiàn)表1。

圖1 乳腺癌彩色多普勒超聲表現(xiàn)注：a，腫塊內(nèi)部鈣化；b，縱橫比＞1；c，腫塊毛刺征及后方衰減；d，腫塊內(nèi)血供。

2.2 VEGF與CerbB-2表達(dá)的相關(guān)性 155例乳腺癌病灶中，CerbB-2的陽(yáng)性率為76.1%(118/155)，VEGF的陽(yáng)性率為70.3%(109/155)，VEGF與CerbB-2表達(dá)呈正相關(guān)，見(jiàn)表2。

表2 乳腺癌患者CerbB-2表達(dá)與VEGF表達(dá)的相關(guān)性(例)

3 討論

腫瘤的大小有賴于新生血管的再生，而誘發(fā)大量新生血管的生成則源于癌細(xì)胞VEGF的高表達(dá)；另外根據(jù)腫瘤的分化程度不一樣，血液供應(yīng)就會(huì)產(chǎn)生差異，分化好的血液供應(yīng)相對(duì)較少，分化差的血液供應(yīng)相對(duì)較多[1]。研究中筆者發(fā)現(xiàn)腫塊直徑≥2.0 cm組VEGF陽(yáng)性表達(dá)率為79.0%，明顯高于腫塊直徑＜2.0 cm組的54.8%，因此腫瘤大小與VEGF陽(yáng)性表達(dá)有關(guān)聯(lián)。另有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑＜2.0 cm同時(shí)VEGF或CerbB-2呈陽(yáng)性表達(dá)，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)亦增加[2]。血液供應(yīng)較豐富的癌塊增長(zhǎng)迅速，新生血管再生跟不上，導(dǎo)致部分癌組織無(wú)血液供應(yīng)而缺血壞死、重吸收，產(chǎn)生鈣化[3-5]。缺血是鈣化的前提，而VEGF的產(chǎn)生則依賴于新生血管的再生，故間接說(shuō)明鈣化跟VEGF并無(wú)相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)微小鈣化組的VEGF表達(dá)與非微小鈣化組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此微小鈣化與VEGF表達(dá)無(wú)關(guān)聯(lián)。

此外，在乳腺癌腫塊的超聲征象中，毛刺征、縱橫比＞1及后方回聲衰減及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等超聲征象往往都可以出現(xiàn)[6-7]，這是由惡性腫瘤的特殊生長(zhǎng)方式?jīng)Q定的。由于大量新生血管生成，腫瘤組織向周邊的血管、淋巴管、脂肪和纖維等組織不均勻擴(kuò)張、浸潤(rùn)，從而形成毛刺征[6-7]，因此毛刺征的形成與腫瘤的大量新生血管生成相關(guān)聯(lián)，而大量新生血管的生成又與癌細(xì)胞VEGF的高表達(dá)相關(guān)聯(lián)。本研究中數(shù)據(jù)表明腫塊周邊有毛刺征組VEGF陽(yáng)性表達(dá)率為77.4%，高于無(wú)毛刺征組的61.3%，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此說(shuō)明腫塊周邊有毛刺征與VEGF陽(yáng)性表達(dá)相關(guān)聯(lián)。活檢證實(shí)確診乳腺癌時(shí)，決定患者的治療方式極其重要，其中腋窩淋巴轉(zhuǎn)移是重要參考因素，也是影響患者預(yù)后及致死的關(guān)鍵因素之一[8]。CerbB-2與VEGF受體(VEGR)有著高度的同源性，當(dāng)CerbB-2在病理?xiàng)l件下被激活后，可以表達(dá)出VEGF的活性，促進(jìn)微血管的生成，從而使得腫瘤不斷地生長(zhǎng)并發(fā)生轉(zhuǎn)移[9]。

綜上所述，彩色多普勒超聲能清楚顯示乳腺癌的形態(tài)學(xué)改變，是乳腺癌早期檢查的可靠方法。但很多時(shí)候超聲檢查出的乳腺腫塊并沒(méi)有典型的惡性特征時(shí)，我們可以根據(jù)VEGF與CerbB-2的表達(dá)在一定程度上影響乳腺癌的生物學(xué)行為來(lái)判斷乳腺癌的特征，進(jìn)而為乳腺癌非手術(shù)治療、術(shù)前診斷及預(yù)后評(píng)估進(jìn)一步提供指導(dǎo)依據(jù)。

[1]朱慶莉,姜玉新,孫強(qiáng),等.乳腺癌彩色多普勒顯像的多因素分析[J].中華超聲影像學(xué)雜志,2006,15(2):109-112.

[2]谷濤,傅慶詔,馬秸,等.乳腺癌超聲形態(tài)學(xué)表現(xiàn)與病理分子生物學(xué)相關(guān)性研究[J].中國(guó)超聲醫(yī)學(xué)雜志,2005,21(7):503-505.

[3]Cox RF,Morgan MP.Microcalcifications in breast cancer:Lessons from physiological mineralization[J].Bone,2013,53(2):437-450.

[4]Morgan MP,Cooke MM,McCarthy GM.Microcalcifications associated with breast cancer:an epiphenomenon or biologically significant feature of selected tumors[J].Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia,2005,10(2):181-187.

[5]Hirota S,Ito A,Nagoshi J,et al.Expression of bone matrix protein messenger ribonucleic acids in human breast cancers.Possible involvement of osteopontin in development of calcifying foci[J].Laboratory Investigation,1995,72(1):64-69.

[6]Korpraphong P,Tritanon O,Tangcharoensathien W,et al.Ultrasonographic characteristics of mammographically occult small breast cancer[J].Breast Cancer,2012,15(3):344-348.

[7]王文韜,陳琮瑛,李勝利,等.超聲乳腺影像學(xué)報(bào)告及數(shù)據(jù)系統(tǒng)鑒別診斷乳腺小腫塊[J].中國(guó)介入影像與治療學(xué),2014,11(4):221-224.

[8]Banerjee M,George J,Song EY.Tree-based model for breast cancer prognostication[J].J Clin Oncol,2004,22(13):2567-2575.

[9]李建民,朱莉.冠狀動(dòng)脈起源異常的研究進(jìn)展[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志:電子版,2013,7(3):1205-1208.

Relationship between images of color Doppler ultrasonography and VEGF,CerbB-2 expression in patients withbreast cancer and its clinical significance.

LUO Qiong,LIU Xue-ling,LI Ming-feng.Department of Ultrasound,the First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine,Nanning 530023,Guangxi,CHINA

Objective To investigate the relationship between images of color Doppler ultrasonography and VEGF,CerbB-2 expression in patients with breast cancer and its clinical significance.Methods The clinical data of 155 cases of patients with breast cancer,who admitted to our hospital from January 2013 to December 2014 and confirmed by pathology,were retrospectively analyzed.All patients were treated without any chemotherapy or radiation therapy.The tumor size,border,ratio of cross-sectional diameters,internal echo,rear echo,blood supply and axillary lymph node metastasis were comprehensively observed through color Doppler ultrasound.The postoperative samples were detected for VEGF,CerbB-2 expression by immunohistochemical method.Results 109 cases of 155 patients(70.3%) had the positive expression of VEGF,which had significant correlation with tumor size,peripheral burr sign,ratio of cross-sectional diameters,blood supply,axillary lymph node metastasis(P＜0.05),and had no significant correlation with calcification and rear echo attenuation(P＞0.05);118 cases of 155 patients(76.1%)had positive expression of CerbB-2, which had significant correlation with internal calcification,rear echo attenuation,blood supply and axillary lymph node metastasis(P＜0.05),and showed no significant correlation with tumor size,peripheral burr sign and ratio of cross-sectional diameters(P＞0.05).The expression of VEGF and CerbB-2 had linear positive correlation(r=0.457,P＜0.05). Conclusion Color Doppler ultrasonography findings of breast cancer has close relationship to VEGF and CerbB-2, which can provide reference for nonsurgical treatment of breast cancer,preoperative and postoperative risk assessment, and has clinical application value.

Breast cancer;Color Doppler ultrasonography;VEGF;CerbB-2

R737.9

A

1003—6350（2016）17—2815—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.17.021

2016-01-21)

劉雪玲。E-mail：nnlxl@sina.com