一個遺傳性長QT綜合征初步家系分析及治療隨訪

阮發暉，鄧節喜，吳軻，吳少英

(中國人民解放軍第175醫院廈門大學附屬東南醫院心血管內科，福建 漳州 363000)

一個遺傳性長QT綜合征初步家系分析及治療隨訪

阮發暉，鄧節喜，吳軻，吳少英

(中國人民解放軍第175醫院廈門大學附屬東南醫院心血管內科，福建 漳州 363000)

目的 對臨床中發現的一個長QT綜合征家系進行初步分析并對治療效果進行隨訪。方法 收集該家系所有成員的臨床資料，繪制家系圖譜，并對治療結果進行長期隨訪。結果 該家系成員有四名符合長QT綜合征診斷標準，對兩名有猝死發作史患者行永久起搏器+美托洛爾緩釋片治療，對一名無癥狀患者予美托洛爾緩釋片治療，效果明確。結論 該家系符合目前報導的長QT綜合征家系遺傳特點；美托洛爾緩釋片及起搏器治療長QT綜合征效果較明確。

長QT綜合征；猝死；家系；治療；隨訪

遺傳性長QT綜合征(congenital long QT syndrome，cLQTS)是一種以心肌細胞復極延長為特征的遺傳性心臟病，其心電圖上表現為QT間期延長，T波異常，易產生室性心律失常，尤其是尖端扭轉性室速(torsade-de-Pointes，TdP)，臨床上表現為反復發作性暈厥，癲癇樣發作，甚至猝死[1]。筆者于2007年收治一例頻繁癲癇樣發作的家族性LQTS患者，并做了家系調查及8年隨訪，現報道如下：

1 臨床資料

患者女，33歲，因“發作性意識不清，四肢抽搐10年”于2007年4月入院。癥狀多于夜間熟睡時發作，偶有小便失禁，每次持續時間為數10 s至數分鐘不等，醒后訴頭暈、胸悶伴大汗。因“腦電圖輕度異常”長期按“癲癇”予苯妥因鈉、卡馬地平及丙戊酸鈉等治療，癥狀仍反復發生，但自覺有好轉。近期因體檢心電圖提示竇性心動過緩，動態心電圖顯示夜間最慢竇性心率為33次/min而就診我院，追問家族史，其母親在患者小時候猝死，死因不詳，其大姐也有反復“癲癇”發作史，不排除心源性暈厥可能而收入院，其家族無耳聾史。體格檢查除心率偏慢(55次/min)外無其他陽性體征，心電圖示竇性心動過緩，QT間期延長(QTc 550 ms)，三大常規、血生化、電解質、胸片、心臟彩超未見異常。因有長期口服苯妥英鈉等藥物，尚不能排除是繼發性LQTS，予停抗癲癇藥觀察，停藥兩周后(起搏器植入前)心電圖仍提示竇性心動過緩，QT間期延長(見圖1)。入院次日凌晨睡眠中再發抽搐、意識不清，心電監護記錄到大約2 min的TdP、心室顫動及20+s的心臟停搏，經心肺復蘇后恢復竇性心律，并逐漸清醒，醒后無后遺癥，自訴與之前發作相似。此后多次復查心電圖仍提示QT間期延長，并曾出現交界性心律、兩次TdP及室顫和心臟停搏，按Schwartz評分標準為8.5分，因其心動過緩未予β受體阻滯劑治療。患者因經濟原因未行植入式心臟除顫器(ICD)治療，于同年5月(入院后15 d)行單腔起搏器植入術(美敦力Sigma SS103)，術后予美托洛爾緩釋片47.5 mg/d，觀察1周未再發暈厥出院。出院后至今仍未再發暈厥，術后1個月、3個月起搏器隨訪提示多次心室高頻事件，心室率160～220次/min，持續時間2～5 s不等，予逐步加大美托洛爾緩釋片用量為95 mg/d及142.5 mg/d，半年及以后隨訪均未提示心室高頻事件。

圖1 先證者心電圖（停用抗癲癇藥兩周后）

患者大姐也有十余年反復“癲癇”樣發作病史，其癥狀多于夜間及受驚嚇時發作，因其妹妹治療后效果好而入院。入院后多次心電圖也提示QT間期延長(最長QTc 580 ms)，并記錄到一次Ⅲ度房室傳導阻滯，也有癥狀再發，心電監護記錄到尖端扭轉性室速及室顫，Schwartz評分標準為9.5分，同樣予行單腔起搏器植入術(美敦力Sigma SS103)及術后美托洛爾緩釋片治療。術后仍有陣發性心悸，起搏器隨訪提示心室高頻事件，后加大美托洛爾緩釋片至190 mg/d，癥狀緩解，起搏器隨訪無心室高頻事件。

患者外甥女無臨床癥狀，多次心電圖提示QT間期延長(最長QTc 490 ms)，未行起搏器治療，只予美托洛爾緩釋片47.5 mg/d，隨訪至今無暈厥發作史。

2 家系調查

筆者對患者家族成員進行家系調查，調查依據臨床癥狀及心電圖，如有心電圖異常，則查電解質及心臟彩超，問診及心電圖調查均每年一次(先證者起搏器隨訪時)，截止日期為2015年6月，見圖2和表1。

圖2 家系圖譜注：□健康男性，○健康女性，女性死亡患者，■男性患者，●女性患者；箭頭所指為先證者；Ⅰ～Ⅲ，世代；1～6為個體編號。以Schwartz評分＞4分診斷為LQTS標準。

表1 家系調查結果

3 討論

遺傳性長QT綜合征是一種家族性疾病，多見于青年人，常由于發生TdP，甚至室顫而導致暈厥和猝死，人群患病率至少為1/2 500[2]。其診斷依靠心電圖表現、臨床表現和家族史，Schwartz風險評分是目前比較公認的評分標準。由于其臨床表現多樣性和診斷的復雜性，特別是臨床醫師對該疾病缺乏足夠認識，目前仍存在較多漏診、誤診現象，特別是被誤診為“癲癇”而給予抗癲癇治療。本文所提到的先證者及其大姐，均符合2013版最新的關于遺傳性心律失常綜合征診斷與治療的專家共識[3]關于cLQTS診斷標準，診斷明確，但長期被誤診誤治。

現在已明確cLQTS是由編碼離子通道基因突變所致的遺傳性疾病，人們已先后發現13個基因與本病有關[4]，分別對應LQT1-13，其中，以LQT1、LQT2、LQT3最為常見，三者基因突變檢出率占到所有LQTS基因突變的90%以上[5]。不同LQTS的基因型的心電圖表現和臨床特點各有不同[6]。LQT1心電圖以T波寬大為特點，其患者運動后QTc明顯延長，心臟事件常發生于運動或情緒激動時；LQT2的T波低平、雙峰或T波切跡，心臟事件多發于休息或突如其來的噪聲時；LQT3的T波尖銳，起始較晚，心臟事件多發于休息或睡眠時。本文報道LQTS家族心電圖比較符合LQT2心電圖特點，患者多在睡眠中發生事件，患者大姐在受驚嚇時常有心悸，故推測其家族為LQT2可能性大，下一步擬行基因檢測進一步明確。另外，沒有明確基因學證據，也不能完全排除目前非LQTS的家族成員的診斷，因為根據Weitkamp等[7]研究結論，DR2對患者(尤其男性)具有保護效應，而DR7則增加LQT發病危險性，LQT可能受6號和11號染色體上HLA-DR基因的影響而產生性別差異，本文家系被臨床診斷為LQTS的患者恰恰都是女性，家族男性是否有基因攜帶者尚末可知。

β受體阻滯劑和植入式心臟轉復除顫器(implantable cardioverter-defibrillator，ICD)是比較公認的治療方法。對于心臟驟停幸存的LQTS患者植入ICD并長期使用β受體阻滯劑是2013版HRS/EHRS/APHRS專家共識的Ⅰ類推薦[3]。本文先證者有明確的室速室顫及心臟停搏，符合植入ICD指征。但是植入ICD因為費用昂貴等問題在中國受到很多限制，因此對于患者及其大姐，我們采用的治療方案是較大劑量的β受體阻滯劑(美托洛爾緩釋片)，并因為心率偏慢而植入永久性起搏器，而對于患者的外甥女，采用的方案是單純使用美托洛爾預防，從7年來隨訪效果看，結果令人滿意的，無臨床癥狀再發且起搏器未記錄到心室高頻事件。如果有更多的臨床證據研究資料，是否可以考慮對于此類患者在最大劑量β受體阻滯劑+永久性起搏治療仍有暈厥再發時再考慮行ICD治療。另外，關于β受體阻滯劑的種類和劑量問題目前的指南尚無明確推薦，盡管已有臨床研究均認為β受體阻滯劑治療cLQTS具有非等效性[8]，普萘洛爾可能比美托洛爾療效更好。就本家系而言，我們當初選用美托洛爾緩釋片是因為當時我院只有普萘洛爾、美托洛爾、美托洛爾緩釋片三種藥β受體阻滯劑，而美托洛爾緩釋片是唯一長效的β受體阻滯劑，從隨訪至今情況看，效果很好，可能是個案，也可能與該家系的基因型有關。

[1]Ackerman MJ,Khositseth A,David J,et al.Congenital long QT syndrome in electrical diseases of the heart:genetics mechanisms,treatment,prevention [M].New York:Springer Publishing,2008: 462-482.

[2]Schwartz PJ,Stramba-Badiale M,Crotti L,et al.Prevalence of the congenitallong-QT syndrome[J].Circulation,2009,120(18): 1761-1767.

[3]Priori SG,WildeAA,Horie M,et al.HRS/EHRA/APHRS expert consensus statement on the diagnosis and management of patients with inherited primary arrhythmia syndromes[J].Heart Rhythm,2013,10 (12):1389-1406.

[4]曹克將.遺傳性心律失常新視野[M]//郭繼鴻，胡大一.中國心律學.北京:人民衛生出版社,2014:530-533.

[5]Tester DJ,Will ML,Haqlund CM,et al.Effect of clinical phenotype on yield of long QT syndrome genetic testing[J].J Am Coll Cardiol, 2006,47(4):7642-7668.

[6]張金榮,林運.長QT綜合征//郭繼鴻.心律失常新進展[M].北京:中華醫學電子音像出版社,2010:294-300.

[7]Weitkamp LR,Moss AJ,Lewis RA,et al.Analysis of HLA and disease susceptibility:chromosome 6 genes and sex in flounce long QT phenotype[J].Am J Hum Genet,1994,55(6):1230-1241.

[8]Chockalingam P,Crotti L,Girardengo G,et al.Not all beta-blockers are equal in the management of long QT syndrome types 1 and 2: higher recurrence of events under metoprolol[J].J Am Coll Cardiol, 2012,60(20):2092-2099.

Preliminary analysis of a family with congenital long QT syndrome and follow-up for treatment effect.

RUAN Fa-hui,DENG Jie-xi,WU Ke,WU Shao-ying.Department of Cardiology,the 175thHospital of Chinese People's Liberation Army(Dongnan Hospital Affiliated to Xiamen University),Zhangzhou 363000,Fujian,CHINA

Objective To preliminarily analyze a family with congenital long QT syndrome(CLQTS)and to follow up the treatment effect.Methods The clinical data of all family members was collected,and the family relationship map was drawn.The treatment results were followed up for a long time.Results The family had four members who meet the criteria for the diagnosis of long QT syndrome.Two patients with a history of sudden death were treated with permanent pacemaker combined with metoprolol sustained-release tablets,and another asymptomatic patient only received metoprolol sustained-release tablets,with significant effect.Conclusion The family is in line with the current report of the family genetic characteristics with congenital long QT syndrome.Using metoprolol sustained-release tablets and permanent pacemaker for long QT syndrome is relatively effective.

Long QT syndrome(LQTS);Sudden death;Family;Treatment;Follow-up

R596

A

1003—6350（2016）15—2488—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.15.026

2016-01-27)

阮發暉。E-mail：afarun@163.com