樹突狀細胞應用的研究進展

張瑞昊++任慧英

摘 要： 樹突狀細胞是機體內三種專職的抗原呈遞細胞之一，抗原呈遞功能最強，利用樹突狀細胞疫苗進行腫瘤治療的研究方興未艾。但是由于這種細胞具有成熟和遷移同時進行、抗原攝取加工和呈遞分時間段進行等特點，此外，樹突狀細胞疫苗研究面臨許多問題。樹突狀細胞在抗免疫排斥方面也顯現出十分重要的作用。本文對樹突狀細胞的應用進行展望。

關鍵詞： 樹突狀細胞 疫苗 抗免疫排斥

二、DC疫苗的抗腫瘤作用

DC細胞在抗腫瘤方面具有不可比擬與替代的作用。由于DC細胞具有攜帶外源DNA使其在體內表達后以內源性抗原呈遞的方式來激活T細胞，因此這一點可以作為腫瘤治療的新方法之一。

腫瘤細胞具有分泌一些抑制性細胞因子的作用，這些抑制性細胞因子能夠抑制附近DC細胞的成熟，因此有人提出，將未成熟的DC細胞提取后，在體外經癌細胞致敏后，回輸到體內治療腫瘤同時在原發性腫瘤經手術切除后達到預防其復發的目的。至于將DC細胞體外致敏的方法，一方面可以選擇一些特殊的抗原肽或者DNA片段進行，另一方面可以采用全腫瘤細胞致敏的方法。由于大多數腫瘤細胞缺少較為保守和有效的抗原肽及DNA片段，因此目前多選擇使用全細胞進行DC細胞的致敏。

MHC分子是DC細胞表達其抗原呈遞功能最主要的分子，對DC細胞疫苗在體內能否正確行使其功能具有十分重要的意義。由于MHC分子的多態性和遺傳限制性，使得這種疫苗很難在同種異體間使用。對于人來說，兩個個體間MHC分子完全相同的概率是3500萬分之一，而MHC分子只要有一點不相同因為共顯性作用就會產生MLR，而DC細胞可以說是MLR最強力的“催化劑”了。由于MHC分子的限制性及DC細胞對MLR強大的促進作用，因此，在選擇這一方法的治療時，應該使用自體的DC細胞進行致敏和回輸。否則，如果引起嚴重的MLR反應，則不僅影響疫苗的使用效果，對機體產生的后果也是不可設想的。

應用DC細胞疫苗治療腫瘤，從實驗及臨床效果看令人鼓舞[2]，[3]。研究表明，以DC細胞疫苗為基礎的免疫療法在當今腫瘤治療中是最有價值也是最有發展前景的方法之一。但是要使DC細胞疫苗真正成為臨床上能廣泛應用的腫瘤治療方法還面臨著各種挑戰。關于制備DC細胞的最優方法以及這類疫苗接種的最佳程序至今現在為止仍不明確，這些問題都對DC細胞疫苗的臨床應用產生重大影響。另外，一個潛在的威脅是如果長期回輸這些疫苗則有可能會誘發機體的自身免疫反應，過量的回輸更會導致T細胞耗竭進而引起免疫功能下降，或者可能還會引發自身免疫疾病。這些問題如不能得到有效解決，必定會阻礙DC細胞在腫瘤治療中的應用。相信隨著人們對DC細胞及其作用機理的深入研究與探索，DC細胞疫苗能更廣泛、安全、有效地應用到臨床上成為治療腫瘤有力的方法。

三、未成熟DC細胞對移植排斥反應的抑制

未成熟的DC細胞表達低水平的共刺激分子和黏附分子。MLR實驗發現，這些細胞能夠介導同種異體淋巴細胞產生免疫耐受[4]，[5]。研究表明，在同種異體小鼠之間進行心臟、腎臟、肝臟、皮膚等器官移植的同時輸入未成熟的DC細胞，能夠明顯延長移植物的存活時間。因此，未成熟的DC細胞在誘導移植免疫耐受、防治移植排斥反應方面的作用，越來越受到人們的關注。

未成熟的DC細胞在其表面主要表達CD14、CD1a、CD32、巨噬細胞集落刺激因子受體、甘露糖受體、趨化因子受體等重要成分。但是和成熟的DC細胞不同的是，細胞表面MHC-II類分子、B-7分子、協同刺激分子CD80和CD86的表達相對較低，因而在激發MLR方面能力較弱，但對抗原具有極強的吞噬和加工處理能力，此時的DC細胞處在一種專門對抗原進行攝取和處理的階段。

受體的DC細胞將供體的異體抗原呈遞給T細胞，進而啟動免疫應答，是免疫排斥反應發生的關鍵環節。因此，利用未成熟的DC細胞對這一環節進行干預或者干預附近DC細胞的成熟，能夠抑制異體T細胞的活化，誘導受體的免疫耐受。這種方法的具體運用可有兩種選擇：一種是輸入供體未成熟的DC細胞或者輸入已經負載供體抗原的受體DC細胞；另一種是利用化學藥物或生物制劑抑制未成熟DC細胞的成熟。在上述方法的基礎上，有人選擇對輸入的未成熟DC細胞采取進一步的基因工程處理，不論是利用基因工程阻斷輔助分子和黏附分子的表達還是誘導T細胞凋亡或者誘導Treg細胞產生，都可取得一定效果[6]。

總之，上述方法的宗旨就是干擾或者阻斷受體DC細胞由不成熟狀態變為成熟狀態，進而將抗原信息傳遞給T淋巴細胞這一過程。實驗表明，對上述過程的干預不論在哪一步進行都可以成功。盡管這個方法還在試驗中，也暴露出諸多問題與不足，但是隨著進一步研究，這類方法的應用終將成為現實。

不管是腫瘤治療還是抗移植排斥反應，這些方法的產生正是由于人們認識到DC細胞在抗原的攝取加工與抗原呈遞這兩個過程相分離的特點并進行了最好的印證和應用。樹突狀細胞的應用面臨許多問題，相信在免疫學理論的指導下，這些問題能夠一一被克服，為人類創造更美好的未來。

參考文獻：

[1]王家鑫.免疫學[M].北京：中國農業出版社，2009.

[2]楊柳，郭庚，牛小媛，等.增強惡性膠質瘤樹突狀細胞疫苗療效的策略[J].國際免疫學雜志，2015，38（3）：288-292.

[3]邱波，荊雪寧，武繼彪，等.黃芪多糖誘導的樹突狀細胞疫苗對S180荷瘤小鼠抗腫瘤作用研究[J].南京中醫藥大學學報，2015，31（1）：44-47.

[4]薛一峰，黃建榮，孫鴻麗，等.混合淋巴細胞反應體系中胎盤間充質干細胞的免疫抑制效應[J].中國組織工程研究與臨床康復，2010，36：6776-6779.

[5]孫廣蓮，李焱，孟紅，等.樹突狀細胞在混合淋巴細胞反應中輔佐功能的研究[J].腫瘤防治雜志，2000，04：351-352.

[6]徐全曉，吳廣勝.未成熟樹突狀細胞防治移植排斥反應的研究[J].醫學綜述，2008，01：21-23.

基金項目：青島農業大學教改項目（基于雙語網絡教學平臺的獸醫微生物學課程教學改革）建設項目

通訊作者：任慧英