嗅鞘細胞移植治療帕金森病的研究進展

安冉，李國忠

(哈爾濱醫科大學附屬一院 神經內科 黑龍江 哈爾濱　150086)

?

嗅鞘細胞移植治療帕金森病的研究進展

安冉，李國忠

(哈爾濱醫科大學附屬一院 神經內科 黑龍江 哈爾濱150086)

[摘要]帕金森病是一種十分常見的神經系統退行性疾病，其發病機制至今尚不明確。目前，帕金森病的治療以口服藥物補充腦內多巴胺為主，但長期服用藥物治療后臨床效果可能減弱，且會產生嚴重的運動并發癥。因此，學者們考慮通過移植多巴胺能神經組織的方法，來補充帕金森病患者腦內所缺失的多巴胺能神經元。嗅鞘細胞具有獨特的生物學特性，且對中樞神經系統疾病具有較好的治療作用，已成為當下研究的熱點。作者將嗅鞘細胞移植治療帕金森病的相關研究作一綜述。

[關鍵詞]帕金森??； 嗅鞘細胞； 干細胞； 細胞移植； 文獻綜述

帕金森病是一種慢性的、進展性的神經系統退行性疾病，其典型病理特點是黑質及黑質紋狀體通路的多巴胺能神經元退變。由于多巴胺的缺乏導致以自主運動減少(運動不能)、行動遲緩、肌張力增高以及靜止性震顫為主的多種臨床癥狀。治療帕金森病的主要目的是提高中樞神經系統中多巴胺的含量或者糾正多巴胺能神經與膽堿能神經兩大系統功能的不平衡，對變性的多巴胺神經元或者相關的神經元給予有效保護[1]。當前的主要治療手段為口服藥物治療，根據現已發現的相關發病機制[2]，主要治療藥物有：多巴胺受體激動劑、單胺氧化酶抑制劑、NMDA 受體非競爭性拮抗劑以及部分中藥等[3]。但是長期口服藥物會產生耐藥性，導致藥效減弱以及運動并發癥的產生。雖然其他治療方法如腦深部電刺激治療、細胞移植治療、基因治療及神經保護性免疫治療等在長期的研究中均取得了較好的結果，但仍未找到能夠逆轉帕金森病進程、較為安全有效的治療方式。嗅鞘細胞具有獨特的生物學特性，且對中樞神經系統疾病具有較好的治療作用，是當下研究的熱點。作者就嗅鞘細胞移植治療帕金森病的相關研究作一綜述。

1嗅鞘細胞的生理特性

嗅鞘細胞源自于嗅覺系統，是一種介于施旺細胞與星形膠質細胞之間特殊類型的膠質細胞[4]。嗅鞘細胞具有不同于其他膠質細胞的特殊功能，即能夠不斷分化、生長，終身不斷更新、再生，所以嗅鞘細胞具有很強的可塑性。嗅鞘細胞能夠表達神經生長因子(NGF)、多種神經營養因子(NTF)、腦源性神經營養因子(BDNF)等以及它們的受體，因為具有分泌上述神經因子的功能，嗅鞘細胞能夠幫助受損的軸突生長及髓鞘再生，此外，嗅鞘細胞還可以分泌層粘連蛋白、神經膠質黏連蛋白、纖維結合蛋白等[5]，這些蛋白能夠促進神經存活以及再生的因子，它們可能對軸突的生長起著重要作用[6- 7]。最近研究[8]發現，嗅鞘細胞能夠改善神經損傷區域及其周圍的微循環，促進微血管的生長。嗅鞘細胞能夠使皮質脊髓束受損的軸突生長、伸長，并且可以提高其神經行為學表現[9]。這些特性使嗅鞘細胞具有較強的神經修復功能。

2嗅鞘細胞在帕金森病治療中的作用

由于單獨移植某一種組織來源的細胞均會存在諸多問題，所以學者們希望能夠通過共移植的方法，使兩種細胞互相彌補彼此的缺點，以達到人們所想要的結果。由于嗅鞘細胞可自體移植，并且能夠分泌種類多樣、含量豐富的神經營養因子，很多學者們將嗅鞘細胞作為移植細胞的“營養泵”[10]。多個實驗結果均證實，與嗅鞘細胞共移植能夠提高移植細胞的效能。

2.1嗅鞘細胞移植在細胞水平的相關研究

Shukla等[11]通過SH- SY5Y細胞系模擬帕金森病氧化應激發病機制，在細胞水平證實嗅鞘細胞能夠啟動神經元營養因子(NTF)所介導的生存信號，使氧化應激損害減少，從而有效地抑制帕金森病模型細胞死亡。同時，嗅鞘細胞通過誘導抗氧化劑還原型谷胱甘肽(GSH)的產生來保護細胞免受活性氧自由基的損害，從而減少線粒體的損傷，保護細胞的形態學完整；馮蕾等[12]的研究結果證實，嗅鞘細胞能夠通過上調Bcl- 2家族蛋白以及下調Bax蛋白來減少氧化劑ROX的表達，從而降低神經毒性物質對線粒體的損害，為PC12細胞(帕金森病模型細胞)提供重要的神經保護。

2.2嗅鞘細胞聯合神經干細胞(NSC)治療帕金森病動物

NSC具有自我更新以及分化成為多巴胺能神經元的潛能，能夠有限地拯救受損的內源性多巴胺能神經元，曾被認為是臨床上替代治療帕金森病的一種合適的細胞。但是，在移植之后，未分化的NSC細胞會分化成多巴胺能神經元以及其他星形細胞、少突膠質細胞樣細胞的混合體，與其他細胞系相比，多巴胺能神經元所占的比例減少。說明沒有長期的NTF支持，移植后的NSC的生存率很低，因此限制了它在臨床上的廣泛應用。近年來有學者研究[10]證實，將嗅鞘細胞與預分化成多巴胺能神經元的NSC共移植入6- OHDA誘導的帕金森病模型大鼠腦內，比單獨移植神經干細胞NSC時細胞存活率更高，細胞功能、軸突生長能力以及黑質再生的可能性更大，神經干細胞源性的多巴胺能神經元能夠替代失去的神經元，而嗅鞘細胞能夠通過釋放NFT以及細胞黏附分子來提高移植后的NSC的存活率。在神經行為學、神經化學以及免疫組化等方法均可證實其帕金森病模型的功能恢復。

2.3嗅鞘細胞聯合胚胎組織治療帕金森病動物

瑞典及印度科學家[13- 14]曾先后通過大鼠模型證實：中腦腹側組織細胞(VM)與嗅鞘細胞共移植后，其分化的多巴胺能神經元的軸突長度明顯增加，其分布可達紋狀體周圍最末端，與單獨移植VM細胞相比，共移植后的黑質部位多巴胺密度較高，且多巴胺能神經元存活率明顯提升。除NTF之外，嗅鞘細胞還能夠分泌大量的神經膠質細胞源性的神經營養因子，它能夠提高多巴胺神經元的存活率以及形態學成熟。同時，嗅鞘細胞能夠誘導小膠質細胞反應以及軟骨素蛋白多糖在活體CNS的表達，為神經生長提供了一個比較有用的底物，因此，提高了神經纖維的密度。

3嗅鞘細胞移植治療帕金森病的展望

嗅鞘細胞單獨移植可以改善帕金森動物的運動癥狀，但是其作用遠遠不如嗅鞘細胞聯合其他干細胞(神經干細胞等)所達到的治療效果。共移植時，干細胞能夠提供多巴胺能神經元的來源，而嗅鞘細胞則能夠通過多種方式為各種神經干細胞移植治療提供非常有效的輔助治療，即嗅鞘細胞能夠為干細胞提供更良好的生存及分化環境。細胞移植治療帕金森病是當下研究的熱點，干細胞治療也是未來醫學的發展趨勢。嗅鞘細胞作為一種集易獲取、可自體移植、神經分化誘導及神經營養保護作用于一身的NSC，值得廣大科研工作者進一步研究并且早日應用于臨床。

[參考文獻]

[1] LANG A E，ELDAD M，WERNER P，et al.Trial designs used to study neuroprotective therapy in Parkinson′s disease[J].Mov Disord，2013，28(1):86- 95．

[2] 孟凜冽，李峰，傘勇智，等.帕金森病氧化應激機制及抗氧化藥物治療進展[J].現代生物醫學進展，2015，15(2):380- 383．

[3] 吳毅.帕金森病治療最新進展[J].中外醫療，2015(10):193- 194.

[4] WOODHALL E，WEST A K，CHUAH M I.Cultured olfactory ensheathing cells express nerve growth factor，brain- derived neurotrophic factor，glia cell line- derived neurotrophic factor and their receptors[J].Mol Brain Res，2001，88(1):203- 213．

[5] EKBERG J A，AMAYA D，MACKAY- SIM A，et al.The migration of olfactory ensheathing cells during development and regeneration[J].Neurosignals，2012，20(3):147- 158.

[6] KALINCIK T，CHOI E F，BIANCO J，et al.Olfactory ensheathing cells reduce duration of autonomic dysreflexia in rats with high spinal cord injury[J].Auton Neurosci，2010，154(1- 2):20- 29.

[7] KOCSIS J D，LANKFORD K L，MASANORI S，et al.Unique in vivo properties of olfactory ensheathing cells that may contribute to neural repair and protection following spinal cord injury[J].Neurosci Lett，2009，456(456):137- 142.

[8] TAKEOKA A，MARC D，KUBASAK，ZHONG H，et al.Serotonergic innervation of the caudal spinal stump in rats after complete spinal transection:effect of olfactory ensheathing glia[J].J Comp Neurol，2009，515(6):664- 676．

[9] LI Y，FIELD P M，RAISMAN G.Repair of adult rat corticospinal tract by transplants of olfactory ensheathing cells[J].Science 1997，277(5334):2000- 2002．

[10] SHUKLA S，CHATURVEDI R K，AGRAWAL A K.Enhanced survival and function of neural stem cells- derived dopaminergic neurons under influence of olfactory ensheathing cells in parkinsonian rats[J].J Neurochem，2009，109(2):436- 451.

[11] SHUKLA A，MOHAPATRA T M，PARMAR D，et al.Neuroprotective potentials of neurotrophin rich olfactory ensheathing cell′s conditioned media against 6OHDA induced oxidative damage[J].Free Radical Res，2014，48(5):560- 571.

[12] LEI F，MENG H，WU F，et al.Olfactory ensheathing cells conditioned medium prevented apoptosis induced by 6- OHDA in PC12 cells through modulation of intrinsic apoptotic pathways[J].Int J Dev Neurosci，2008，26(3- 4):323- 329．

[13] JOHANSSON S,LEE I H,SPENGER C.Olfactory ensheathing glial co- grafts improve functional recovery in rats with 6- OHDA lesions.Brain,2005,128(12):2961- 2976.

[14] AGRAWAL A K，SHUKLA S，CHATURVEDI R K，et al.Olfactory ensheathing cell transplantation restores functional deficits in rat model of Parkinson′s disease:a cotransplantation approach with fetal ventral mesencephalic cells[J].Neurobiol Dis，2004，16(3):516- 526．

doi：10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.02.038

[中圖分類號]R741

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671- 6264(2016)02- 0284- 03

[通信作者]李國忠E- mail：hydlgz@163.com

[作者簡介]安冉(1991-)，女，黑龍江伊春人，在讀碩士研究生。E- mail：234461915@qq.com

[基金項目]國家衛生計生委臨床重點專科建設項目基金[衛辦醫政函(2012)649號];教育部高等學校博士學科點專項科研基金(20132307110021)

[收稿日期]2015- 09- 15[修回日期] 2015- 12- 18

[引文格式] 安冉，李國忠.嗅鞘細胞移植治療帕金森病的研究進展 [J].東南大學學報:醫學版，2016，35(2)：284- 286.

·綜述·