多囊卵巢綜合征患者GLP- 1、Ghrelin、Obestatin的變化

張曉晨，崔璨

(哈爾濱醫科大學第二附屬醫院 內分泌三科，黑龍江 哈爾濱　150086)

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多囊卵巢綜合征患者GLP- 1、Ghrelin、Obestatin的變化

張曉晨，崔璨

(哈爾濱醫科大學第二附屬醫院 內分泌三科，黑龍江 哈爾濱150086)

[摘要]多囊卵巢綜合征(PCOS)以高雄激素血癥為主要特征。胰高血糖素樣肽- 1(GLP- 1)是一種腸促胰島素，能夠刺激葡萄糖介導的胰島素合成與分泌，改善胰島素抵抗(IR)。胃促生長素(Ghrelin)與肥胖抑制素(Obestatin)是兩種生物作用截然相反的多肽，共同調控攝食和飲水等多種行為，與IR相關。目前研究發現，大多數PCOS患者合并IR，然而兩者之間的具體機制尚未完全闡明。因此，深入了解與IR相關的GLP- 1、Ghrelin、Obestatin在PCOS患者中的變化，對進一步認識和治療PCOS具有非常重要的意義。作者就PCOS患者GLP- 1、Ghrelin、Obestatin的改變作一綜述。

[關鍵詞]多囊卵巢綜合征； 胰島素抵抗； GLP- 1； Ghrelin； Obestatin； 高雄激素血癥； 文獻綜述

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是一種復雜的內分泌紊亂癥候群，發病率達6%～10%，以雄激素過高、持續性無排卵、卵巢多囊改變為特征，嚴重威脅患者的身心健康[1]。PCOS好發于青春期、育齡期女性[2]，主要臨床表現為月經失調、不孕、肥胖、多毛、痤瘡、黑棘皮癥，性激素不同程度紊亂。PCOS的病因及發病機制尚未完全闡明，研究發現，多數PCOS患者存在胰島素抵抗(insulin resistance，IR)，胰島素敏感性下降是PCOS的特征之一。研究發現，胰高血糖素樣肽- 1(glucagon- like peptide- 1，GLP- 1)、胃促生長素(Ghrelin)、肥胖抑制素(Obestatin)是3種與IR密切相關的蛋白，因此，通過研究PCOS患者的GLP- 1、Ghrelin、Obestatin分泌特點及其與代謝紊亂機制的關系，使用有針對性的藥物進行治療，或可成為治療PCOS的新靶點。作者就PCOS患者GLP- 1、Ghrelin、Obestatin的改變作一綜述。

1PCOS與IR

近年來研究發現：PCOS不僅存在性激素合成與分泌紊亂，還存在糖代謝異常；肥胖型和非肥胖型PCOS患者均存在不同程度的IR，胰島素敏感性降低是PCOS的重要特征。IR是指胰島素作用的靶器官(肝臟、肌肉、脂肪組織)對胰島素的敏感性下降，表現為胰島素抑制肝葡萄糖輸出的作用減弱，外周組織對葡萄糖攝取量減少。過量的胰島素作用于垂體的胰島素抗體，增強促黃體生成素(LH)的釋放，刺激卵巢和腎上腺分泌雄激素，同時通過抑制肝臟性激素結合蛋白(SH- BG)合成，使游離睪酮升高。研究發現，PCOS患者由于IR而引起2型糖尿病的發病率是正常同齡人的4倍，且發病趨向年輕化，這又間接增加了患心血管疾病的風險[3]。實驗發現，采用羅格列酮等胰島素增敏劑治療可以降低空腹胰島素水平及循環中雄激素水平，顯著改善PCOS患者的內分泌紊亂。PCOS患者采用二甲雙胍治療后血清胰島素水平、胰島素抵抗指數(HOMA- IR)較治療前有明顯下降[4]。

2GLP- 1、Ghrelin、Obestatin與PCOS

2.1GLP- 1與PCOS

GLP- 1是一種與糖尿病發生發展相關的腸促胰島素，對調節血糖平衡具有重要意義。隨著對IR及糖尿病研究的不斷深入，國際上對GLP- 1及GLP- 1受體激動劑的研究取得了長足進展。GLP- 1是一種由遠端腸道L細胞分泌的含30個氨基酸的多肽，是胰高血糖素基因翻譯加工的產物。GLP- 1是已知的兩個腸促胰島素之一，由于口服葡萄糖比靜脈輸注葡萄糖能誘導更高水平的胰島素釋放，故命名為腸促胰島素。

研究證明，GLP- 1的生物活性多種多樣：它能刺激胰島B細胞葡萄糖介導的胰島素合成與分泌，促進B細胞增殖、減少凋亡[5]；用野生型的GLP- 1與人類胰島共同培育5 d，發現GLP- 1維持了胰島的形態學，增加了葡萄糖依賴性的胰島素分泌，減少了凋亡基因的表達和B細胞死亡[6]。Edholm等[7]研究發現，與鹽水對照組相比，GLP- 1對糖尿病大鼠組和高血糖狀態的糖耐量正常大鼠組有明顯的增加胰島素分泌的作用。Zhang等[8]研究證明，與葡萄糖耐量(OGTT)正常者相比，葡萄糖調節受損者和糖尿病患者的空腹及OGTT 2 h GLP- 1水平明顯降低。這說明GLP- 1可能在IR的發病機制中發揮了重要作用。除此以外，GLP- 1還可以抑制胰高血糖素的分泌，延緩胃內容物排空、抑制食欲、減輕體重，改善心血管內皮功能、保護心臟等。

然而，GLP- 1在體內被二肽基肽酶4(DDP- IV)迅速降解，半衰期僅為1～2 min[9]，限制了其生理作用的發揮，為此，科學家們對其結構進行重組、優化、修飾，得到了一種GLP- 1的類似物——艾塞那肽(Exenatide)，它在體內能抵抗DDP- IV的切割作用，所以半衰期更長。利拉魯肽是另一種由Novo Nordisk公司研發的類似物，它更換了GLP- 1原有的易被分解的氨基酸，增加了一個16碳棕櫚酰側鏈，使其結構更穩定，半衰期可達12 h。在一項隨機雙盲分組與安慰劑對照研究中，對190名糖尿病患者進行為期12周的利拉魯肽治療，與安慰組相比，利拉魯肽組治療后HOMA-β明顯升高(P=0.0002)，胰島素原/胰島素比值降低(P=0.02)[10]。對60只PCOS大鼠模型給予艾塞那肽藥物干預，與對照組相比，干預組卵巢重量顯著降低，卵巢顆粒細胞層增厚，發現多個黃體和不同發育階段的卵泡，血清睪酮(T)、LH、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)及HOMA- IR顯著降低，卵泡刺激素(FSH)顯著升高[11]。以上結果表明，GLP- 1及GLP- 1受體激動劑可能對改善PCOS患者的IR、恢復胰島B細胞的功能和數量有著有益作用。

2.2Ghrelin與PCOS

Ghrelin是1999年由日本科學家Kojima在小鼠和人的胃內分泌細胞和下丘腦弓狀核中發現的一種含28個氨基酸殘基的活性多肽，具有很強的促生長激素釋放的功能[12]。它是生長激素促分泌素受體(GSH- R)的內源性配體，與受體結合后能夠促進食欲、增加攝食量，影響物質和能量代謝。動物實驗顯示，給予外源性的Ghrelin可以直接增加大鼠的攝食量進而導致肥胖。GSH- R廣泛分布于下丘腦、垂體、脂肪細胞、肝臟等處。

Erdmann等發現，血漿胰島素升高的肥胖個體Ghrelin水平降低，這種低水平的Ghrelin是高胰島素血癥的結果，所以Ghrelin與胰島素之間可能存在抑制性反饋，即高濃度的胰島素可以降低Ghrelin的水平，高水平的Ghrelin也會降低胰島素的分泌。一項對30例肥胖的PCOS患者相關性研究顯示，肥胖組與非肥胖組及對照組相比，血清Ghrelin水平顯著下降，Ghrelin與FINS、HOMA- IR呈負相關，對其中的26例合并IR的肥胖PCOS患者進行二甲雙胍治療后，Ghrelin水平明顯提高，BMI、FINS、HOMA- IR較治療前下降，提示Ghrelin與IR關系密切，二甲雙胍改善了PCOS的糖耐量紊亂后可以使血清Ghrelin水平有所恢復。

大量實驗研究發現，胰島B細胞上亦有Ghrelin受體的表達，Ghrelin可直接參與胰島素的分泌。Broglio等給予年輕正常男性受試者靜脈注射Ghrelin 1.0 μg·kg-1，給藥15 min和30 min后進行檢測，結果顯示血漿胰島素水平顯著下降，血糖水平顯著提高。而Ghrelin基因敲除的小鼠胰島素釋放增加，血糖水平降低，這表明Ghrelin敲除后B細胞分泌胰島素的作用得到顯著提高[15]。提示我們如果對合并IR的PCOS患者有針對性地提高Ghrelin的作用，或許可以降低IR時B細胞的過量分泌，改善高胰島素血癥狀態。

2.3Obestatin與PCOS

借助生物信息學手段，人們發現Ghrelin的前體存在不同的剪切方式，所以可能存在著另一種多肽激素，2005年，Zhang等首次從大鼠胃組織中分離出這種激素，并命名為肥胖抑制素。人Ghrelin基因轉錄翻譯成preproghrelin，后者在信號肽酶、?；D移酶、酰胺酶的作用下生成Obestatin。血漿中Obestatin的濃度>0.3 ng·ml-1，半衰期為2 min。與Ghrelin作用于GHS- R不同，Obestatin與Ghrelin受體亞家族的孤兒受體GPR39有很高的親和力[17]。實驗發現，Obestatin能刺激表達GPR39的CHO細胞和HEK293T細胞產生cAMP[16]，也能刺激GPR39高表達的中國頰鼠卵巢細胞產生cAMP。

Obestatin具有與Ghrelin完全相反的生理及藥理作用，能夠抑制食欲、減少攝食量。Zhang等[16]研究發現，給大鼠腦室內和腹腔內注射Obestatin后可延長胃排空時間，減少腸收縮活動，拮抗了Ghrelin的促進作用。GPR39敲除的小鼠胃半排空時間為(49.5±2.2) min，顯著短于正常小鼠的(86.9±8.4) min[18]。除此以外，Obestatin還具有抑制口渴、促睡眠的生物學效應。給大鼠腦室內注射16 μg的Obestatin后，發現非快速動眼睡眠期延長，腦電圖慢波減少，睡眠潛伏期延長[19]。

同樣，臨床觀察發現，合并IR的PCOS患者血清Obestatin水平下降，但是兩者之間的具體關系尚未明確。臨床上對30例肥胖PCOS患者的相關性研究顯示，肥胖組與非肥胖組、對照組相比，血清Obestatin水平顯著下降，Ghrelin/Obestatin比值明顯升高，Obestatin與FINS、HOMA- IR呈負相關，對其中26例合并IR的肥胖PCOS患者進行二甲雙胍治療后，Obestatin水平明顯提高，Ghrelin/Obestatin比值下降，BMI、FINS、HOMA- IR較治療前亦明顯下降，這提示Obestatin水平的下降可能與IR有關，而二甲雙胍改善了PCOS的糖代謝異常后能使血清Obestatin水平提高。給予糖尿病大鼠中性胰島素干預2周和6周后，均出現胃排空延緩、血糖降低、Obestatin升高、Ghrelin/Obestatin比值下降。這說明外源性胰島素抑制了內源性胰島素分泌，接著引起外周血漿Obestatin濃度升高[20]。

3小結

近年來大量臨床研究發現，超半數的PCOS患者存在IR，IR的存在進一步促進雄激素大量分泌而加重PCOS病情，形成惡性循環。因此，對PCOS與IR的內在關系進行深入而廣泛的研究，打破惡性循環，具有十分重要的現實意義。IR又與胃腸激素GLP- 1、Ghrelin、Obestatin的變化密切相關，探討PCOS與GLP- 1、Ghrelin、Obestatin的關系成為現代生命科學領域的一個熱點。針對IR的治療有助于改善胰島素敏感性，同時予對月經周期的調整和雄激素水平的控制，以及運動、中醫等的綜合治療，可以從多方面控制PCOS的發展。

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doi：10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.02.035

[中圖分類號]R588.6

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671- 6264(2016)02- 0275- 04

[通信作者]崔璨E- mail：cuican_72@163.com

[作者簡介]張曉晨(1988-)，女，山東龍口人，住院醫師，在讀碩士研究生。E- mail：346047447@qq.com

[基金項目]國家青年自然科學基金(81100599)

[收稿日期]2015- 11- 24[修回日期] 2015- 12- 03

[引文格式] 張曉晨，崔璨.多囊卵巢綜合征患者GLP- 1、Ghrelin、Obestatin的變化[J].東南大學學報:醫學版，2015，35(2)：275- 278.

·綜述·