SSTR2在小細胞肺癌中的表達及其意義

李彥楠，朱曉莉

(1.東南大學醫學院，江蘇 南京　210009； 2.東南大學附屬中大醫院 呼吸科，江蘇 南京　210009)

?

SSTR2在小細胞肺癌中的表達及其意義

李彥楠1，朱曉莉2

(1.東南大學醫學院，江蘇 南京210009； 2.東南大學附屬中大醫院 呼吸科，江蘇 南京210009)

[摘要]生長抑素(SST)作為神經肽類激素在人體內廣泛分布，主要存在于神經系統和內分泌腺，具有廣泛的生物學效應。近年來的研究主要集中于SST及其類似物(SSTA)的抗腫瘤作用。其抗腫瘤作用不僅表現在能抑制絕大多數神經內分泌腫瘤，而且對普通實體瘤也同樣具有抑制作用，這對腫瘤的診斷和治療有著重要作用。作者就SST及其受體之一SSTR2在小細胞肺癌(SCLC)中的表達及其意義作一綜述。

[關鍵詞]生長抑素； 生長抑素受體2； 小細胞肺癌； 文獻綜述

生長抑素(somatostatin， SST)及生長抑素類似物(SST analog，SSTA)具有抗腫瘤作用。目前已有研究證實，生長抑素受體2(SSTR2)在多種腫瘤細胞中頻繁高表達。作者對SST及SSTA，以及它們抗腫瘤的作用原理作一綜述。

1SST、SSTA和SSTR2

SST是一種環狀多肽類激素，在機體內主要通過內源性的抑制作用控制神經遞質的分泌和傳遞，抑制生長激素、促甲狀腺素、胃泌素、胰酶和神經肽類的釋放，調節胃排空、平滑肌收縮和腸腔的血液供應，更重要的是可抑制正常細胞和腫瘤細胞的增殖[1]。天然的SST半衰期較短，通過對其結構改造，現已有多種半衰期長、選擇性及作用強的SST類似物，包括一代的奧曲肽(octreotide)和二代的帕瑞肽(pasireotide)等[2]。有研究[3]發現，在保持原有天然SST結構不變的基礎上，單純結合人血白蛋白可使其在結合、激活和調控SSTR上更具優勢。SST的生物學活性是由靶細胞上的SSTR介導發揮的。SSTR屬G蛋白偶聯型受體，有SSTR 1～5共5種亞型，SSTR2又存在SSTR2A、2B兩個亞型。SST 與SSTR各亞型的親和力不同，機體內各組織可表達多種SSTR，其中以SSTR2表達最多[4]。Sun等[5]曾檢測肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等16種常見細胞系STR的表達，發現SSTR2在多種腫瘤細胞中頻繁高表達。借助于這一特性，SSTR2在腫瘤診治的臨床應用中已有20多年的歷史[4]。

2SST及SSTA 的抗腫瘤作用

SST及SSTA的可通過直接和間接方式發揮抗腫瘤作用[1]。當SST或SSTA與靶細胞膜上SSTR結合后，通過生長阻滯、誘導調亡等而發揮直接抗腫瘤作用，這種作用主要涉及4條重要的信息傳遞通路：(1) 環腺苷酸(cAMP)通路。腺苷酸環化酶(AC)活性的抑制可能控制著DNA合成和生長激素(GH)的分泌，激活的SSTR 與細胞內的第二信使cAMP負性結合，抑制AC的活性，阻止信號傳入細胞核內，從而抑制腫瘤細胞的增殖。(2) 有絲分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)通路。兩者的結合可通過Ras、 B- Raf與p38- MAPK 共同激活MAPK，使細胞增殖受抑。(3) 磷酸蛋白激酶途徑。SSTA與SSTR結合后，通過Gαi和Gαi/o激活酪氨酸磷酸酶SHP- 1等，去磷酸化終止生長因子及細胞因子分裂原作用，使細胞停留于G1/S期(SSTR1、2、4、5)或者是G2/M期(SSTR3)。(4) 離子通道通路。SSTR使Ca2+和H+間發生離子交換，降低細胞內Ca2+濃度，增加胞內環境的酸化水平，使細胞增殖發生抑制[1, 6- 10]。SST及SSTA間接抗腫瘤的作用則是通過抑制腫瘤新生血管形成、抑制促腫瘤生長的激素及細胞因子的分泌而發揮作用的。

3SSTR2 與小細胞肺癌(small cell lung cancer， SCLC)

肺癌是臨床常見腫瘤，且其發病率還在不斷上升，對最新2012年全球腫瘤流行學統計數據分析，在新發的1410萬和死亡的820萬中，肺癌182萬，為最多[11]。在肺癌中，雖然SCLC只占約14%[12]，但它與非小細胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)相比較，倍增時間更短，增長更快，在早期就廣泛轉移。SCLC因細胞質含有神經內分泌顆粒，具有內分泌和化學受體功能，也可劃分為神經內分泌腫瘤(neuroendocrinetumer， NET)[13]。肺NET在肺的惡性腫瘤中占20%～25%[14]。在一項218例肺NET的臨床病理和免疫組化研究[15]中發現，SSTR2A在肺NETs中高表達。

SCLC根據侵襲程度分為局限期和廣泛期，4～6個周期的鉑類聯合化療是其標準治療方案，其生存率較低，有報道中位生存期分別為15～20個月和8～13個月[16- 17]。雖然SCLC的中位生存期較短，但是，SCLC作為肺NET，卻具有一些神經內分泌標志物，如多肽類受體SSTR，讓我們在診斷和治療SCLC上有更進一步的探索[18]。SCLC中的SSTR可通過RT- PCR、放射性標記分析和免疫組化等方法檢測，Tsuta等[19]對美國休斯頓安德森癌癥中心1990—2005年的肺NET病理標本行免疫組化檢測SSTR，發現在SCLC中SSTR1、SSTR2A、SSTR2B、SSTR3、SSTR4、SSTR5 分別占27.6%(16/54)、69%(40/56)、24.1%(14/56)、15.5%(9/56)、0/58 和3.4%(2/55)。利用放射性標記與多肽類受體特異性結合是對受體過表達的腫瘤進行放射顯像和治療一大工具。尤其是SSTA適合于SSTR2過表達的SCLC的靶向定位、疾病分期和治療[20]。在臨床中，介導與放射性標記的SSTA，如111In- octreotide/111、68Ga-DOTATOC、68Ga- DOTATATE等在SPECT或PET引導下用于神經內分泌腫瘤的診斷及分期[21]。在治療上，國外有報道[22]，奧曲肽30 mg每28 d皮下注射1次可以抑制廣泛期小細胞肺癌的生長。多肽受體靶向放射性核素治療(peptide receptor radionuclide therapy， PRRT)已應用于廣泛期SCLL的治療，其可將放射性的核素靶向地帶至SCLC。有報道177LU- DOTA、Tyr3- octreotate/177LU- DOTATATAE、90Y- DOTA和Tyr3- octreotide/90Y- DOTAT- OC等在SCLC的放療中有很好的效果[22]。Zarogoulidis等[23]將多肽受體靶向放射性核素治療與傳統化療相結合，對入組的SCLC患者在全部使用紫杉醇/卡鉑的基礎上，A組僅維持現有治療或治療滿6周期，B組在每周期完成48 h后加用30 mg蘭瑞肽，C組則加用60 mg蘭瑞肽，最終結果顯示，B組中位生存期(350 d)顯著長于A組(224 d)和C組(294 d)。

4總結

綜上所述，SST及SSTA本身就具有抗腫瘤的作用。利用放射性核素標記的SSTA與SCLC上的SSTR2結合，這在SCLC診斷和治療中已有廣泛應用，同時從另一側面揭示了SSTR2在SCLC上存在高表達。

[參考文獻]

[1] THEODOROPOULOU M,STALLA G K.Somatostatin receptors:from signaling to clinical practice[J].Front Neuroendocrinol，2013，34(3):228- 252．

[2] REUBI J C,SCHONBRUNN A.Illuminating somatostatin analog action at neuroendocrine tumor receptors[J].Trends Pharmacol Sci,2013,34(12):676- 688．

[3] PENG Y,DENG L,DING Y,et al.Comparative study of somatostatin- human serum albumin fusion proteins and natural somatostatin on receptor binding,internalization and activation[J].PLoS One,2014,9(2):e89932．

[4] WANG L,TANG K,ZHANG Q,et al.Somatostatin receptor- based molecular imaging and therapy for neuroendocrine tumors[J].Biomed Res Int,2013,2013(6):102819．

[5] SUNL C,COY D H.Somatostatin receptor- targeted anti- cancer therapy[J].Curr Drug Deliv,2011,8(1):2- 10．

[6] KESKIN O,YALCIN S.Areview of the use of somatostatin analogs in oncology[J].Onco Targets Ther,2013,6(3):471- 483．

[7] 張菁華,張文俠.生長抑素在腫瘤臨床的研究與應用現狀[J].現代腫瘤醫學，2011,19(9)：1890- 1895．

[8] 曾希志,姚榛祥.生長抑素類似物的抗腫瘤作用機制[J].腫瘤,2001,21(4):307- 309．

[9] 劉文斌,李建生.生長抑素抗腫瘤機制研究進展[J].安徽醫藥,2005,9(1):7- 9．

[10] CHALABI M,DULUC C,CARON P,et al.Somatostatin analogs:does pharmacology impact antitumor efficacy？[J].Trends Endocrinol Metab,2014,25(3):115- 127．

[11] FERLAY J,SOERJOMATARAM I,DIKSHIT R,et al.Cancer incidence and mortality worldwide:sources,methods and major patterns in GLOBOCAN 2012[J].Int J Cancer,2015,136(5):E359- E386．

[12] BYERS L A,RUDIN C M.Small cell lung cancer:where do we go from here？[J].Cancer,2015,121(5):664- 672．

[13] 余英豪,王麗,劉偉.肺神經內分泌腫瘤的病理學診斷要點及研究進展[J].臨床與實驗病理學雜志,2013,29(2):119- 121．

[14] FISSELER- ECKHOFF A,DEMES M.Neuroendocrine tumors of the lung[J].Cancers (Basel),2012,4(3):777- 798．

[15] RIGHI L,VOLANTE M,TAVAGLIONE V,et al.Somatostatin receptor tissue distribution in lung neuroendocrine tumours:a clinicopathologic and immunohistochemical study of 218 ′clini-

cally aggressive′ cases[J].Ann Oncol,2010,21(3):548- 555．

[16] SLOTMAN B J,Van TINTEREN H,PRAAG J O,et al.Use of thoracic radiotherapy for extensive stage small- cell lung cancer:a phase 3 randomised controlled trial[J].Lancet,2015,385(9962):36- 42．

[17] 張赫男,劉云鵬.局限期小細胞肺癌治療的研究進展[J].中南大學學報:醫學版，2013，38(8):857- 862．

[18] BRENNER S,KLAMETH L,RIHA J,et al.Specific expression of OATPs in primary small cell lung cancer(SCLC)cells as novel biomarkers for diagnosis and therapy[J].Cancer Lett,2015,356(2):517- 524．

[19] TSUTA K,WISTUBA I I,MORAN C A,et al.Differential expression of somatostatin receptors 1- 5 in neuroendocrine carcinoma of the lung[J].Pathol Res Pract,2012,208(8):470- 474．

[20] 李貴平,張輝,池曉華,等.多肽受體介導的放射性核素靶向治療的研究進展[J].放射免疫學雜志,2010,23(3):308- 312．

[21] BISON S M,KONIJNENBERG M W,MELIS M,et al.Peptide receptor radionuclide therapy using radiolabeled somatostatin analogs:focus on future developments[J].Clin Transl Imaging,2014,2(1):55- 66．

[22] BEARZ A,LLESHI A,PERIN T,et al.Small cell lung cancer in an elderly patient:efficacy of somatostatin analog treatment,a case report[J].Onkologie,2011,34(3):117- 120．

[23] ZAROGOULIDIS K,ELEFTHERIADOU E,KONTAKIOTIS T,et al.Long acting somatostatin analogues in combination to antineoplastic agents in the treatment of small cell lung cancer patients[J].Lung Cancer,2012,76(1):84- 88．

doi：10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.02.033.

[中圖分類號]R734.2

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671- 6264(2016)02- 0269- 03

[通信作者]朱曉莉E- mail:zhuxiaoli62@163.com

[作者簡介]李彥楠(1991-)，女，江蘇南通人，在讀碩士研究生。E- mail:1099642030@qq.com

[收稿日期]2015- 07- 28[修回日期] 2015- 12- 05

[引文格式] 李彥楠，朱曉莉.SSTR2在小細胞肺癌中的表達及其意義[J].東南大學學報:醫學版，2016，35(2)：269- 271.

·綜述·