氧自由基在部分肺部疾病發病中的作用

茍三玉 顧玉海

氧自由基在部分肺部疾病發病中的作用

茍三玉 顧玉海

氧自由基是指未成對電子的分子、原子、離子，其化學性質活潑，生理情況下氧自由基處于低濃度，病理狀態下自由基堆積可引起組織細胞發生氧化損傷，而肺組織處于高氧環境下，更易受到氧自由基的攻擊，本文綜述氧自由基在部分肺部疾病發病中的作用，力爭為肺部疾病的治療提供新方向。

肺部疾病；氧自由基；發病

氧自由基，指帶有未成對電子的分子、原子或離子，因未成對的電子易失去或獲得電子而表現出活潑的化學性質。氧自由基主要包括：（1）超氧陰離子自由基（O2-）；（2）羥基自由基（-OH）；（3）過氧化氫（H2O2）。正常機體中存在著氧化和抗氧化體系，且兩者保持著動態平衡[1]。在病理情況或外界因素的刺激下，自由基產生過多和（或）清除障礙，使機體內自由基增多就會和周圍組織發生反應，引起組織細胞的損傷。而肺組織是直接暴露于高氧環境下，其不僅受高氧環境損傷以外，還受到疾病本身以及治療過程中產生的氧化物的損傷[2]，因此肺更易受氧化損傷，使氧化和抗氧化體系失衡而導致肺組織損傷。氧自由基通過對核酸、蛋白質損傷和攻擊脂質膜等使肺泡上皮細胞、肺毛細血管內皮細胞、基底膜細胞的膜脂質損傷，從而引起肺組織的損傷。本文就氧自由基在部分肺部疾病發病中的作用綜述如下。

1 氧自由基與慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是一組以氣流受限為特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，呈進行性發展,其確切的發病機制不十分清楚。慢阻肺的發病機制之一為氧化/抗氧化失衡，并且認為慢阻肺患者慢性肺損傷的原因之一為氧化/抗氧化失衡，其在慢阻肺急性加重期和緩解期都是持續存在的[3]，氧化-抗氧化失衡導致肺氣腫發生、發展，主要表現在使蛋白酶失活、黏液分泌過多、氣道上皮受損，還能增加中性粒細胞在肺微血管的浸潤及前炎癥介質的基因表達[4]。再者慢阻肺患者肺功能為通氣功能障礙，患者長期在缺氧狀態下機體內氧化物增加而抗氧化物減少，使自由基增多，生物膜及具有膜系統的細胞器發生脂質過氧化損傷，致細胞能量生成體系受損[5]，還可以直接破壞蛋白質、脂質、核酸等，導致細胞功能障礙或細胞死亡。在慢阻肺急性加重期患者體內存在大量炎性細胞，大量的炎性細胞聚集、活化，使自由基的產生增多，其與細胞膜脂質中不飽和脂肪酸發生脂質過氧化反應，直接損傷肺組織細胞。吸煙是慢阻肺的重要發病因素。黃文杰等[6]研究發現，香煙中的氧自由基、炎性細胞所釋放的氧自由基均可刺激氣道上皮細胞，使其分泌復合糖，可增強內皮細胞的通透性，降低黏膜功能，同時對成纖維細胞募集、增殖抑制作用，還可減弱彈性蛋白合成與修復以及上皮細胞損傷后修復的能力，而且對肺泡Ⅱ型細胞也具有一定的溶解作用，使細胞外基質重建受到影響，進一步加重對肺組織的損傷。研究發現，大量自由基亦可直接損傷內皮細胞，使其壞死或凋亡，同時能增加內皮細胞表達血管細胞黏附分子l，單核細胞趨化蛋白l等黏附分子，從而增加了中性粒細胞對內皮細胞的黏附性，導致肺血管炎癥[7]。氧自由基通過損傷蛋白質、脂質、核酸，改變信號傳導通路等多種途徑，從而引起慢阻肺患者的氣道、肺實質和肺血管炎癥以及肺組織的損傷[8]。

2 氧自由基與肺間質纖維化

肺間質纖維化是一種原因不明的肺間質慢性彌漫性纖維化性疾病，以進行性呼吸困難、肺功能下降、預后差為特征。近來有越來越多的證據證明氧化/抗氧化失衡與肺纖維化的發生、發展有著密切的聯系，肺間質纖維化機體內存在著氧化/抗氧化失衡是由Cantin首次報道的[9]，研究發現肺間質纖維化患者的支氣管肺泡中炎性細胞所釋放H2O2能力增加，氧化/抗氧化失衡的生物標記物髓過氧化物酶(MPO)，在肺纖維化患者支氣管肺泡灌洗液中也是升高。在肺間質纖維化動物模型中，Walter等[10]研究發現動物模型體內氧化/抗氧化失衡，并且血漿中的抗氧化物減少，氧自由基在激活中性粒細胞的同時，也可合成分泌炎性因子，激活成纖維細胞，使纖維沉積，最終導致肺纖維化形成。

3 氧自由基與支氣管哮喘

支氣管哮喘是由多種細胞（如嗜酸粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞等）和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。其發病機制不完全清除，研究發現支氣管哮喘是由于體內氧自由基增多、脂質過氧化反應增強和(或)抗氧化能力降低，最終導致氧化/抗氧化失衡[11]，并且支氣管哮喘的反復發作與氧化/抗氧化失衡密切相關，同時哮喘患者體內免疫細胞、炎性細胞、大氣污染物、香煙煙霧以及顆粒物質產生的氧自由基,也可導致其機體內氧化/抗氧化失衡，比如，與正常人相比，哮喘患者血液中的中性粒細胞和嗜酸粒細胞釋放的H2O2以及呼出氣冷凝液中的H2O2濃度升高，超氧化物的水平增高[12]。哮喘患者的抗氧化防御能力以及總抗氧化能力降低，導致機體內氧自由基增多[13]。據報道哮喘患者的超氧化物歧化酶（SOD）活性降低，而SOD的活性與氣道高反應性、氣道阻塞以及氣道重塑相關[14]。

4 氧自由基與急性肺損傷/成人呼吸窘迫綜合征

急性肺損傷/成人呼吸窘迫綜合征（ALI/ARDS）是以肺換氣功能障礙為主的一種急性非心源性肺水腫，氧化/抗氧化失衡和炎癥反應的失控在ALI/ARDS的發病中起著重要的作用[15]，ALI/ARDS患者肺受到內外源性因素的刺激后激活炎性細胞、肺泡巨噬細胞[16]，從而啟動肺氧化損傷，其關鍵為中性粒細胞的浸潤[17]，中性粒細胞所釋放的炎性介質的刺激可導致肺泡上皮細胞、肺泡巨噬細胞、間皮細胞以及內皮細胞產生更多的氧自由基，惡性循環，最終導致“呼吸爆發”。氧自由基可通過與細胞膜上的多不飽和脂肪酸發生脂質過氧化反應,進一步加重對肺組織細胞的損傷。研究顯示，ALI/ARDS患者體內抗氧化系統減弱，患者血漿中的維生素C、維生素E、和硒水平降低，而脂質過氧化產物如丙二醛水平增高[18]。

5 氧自由基與高原肺水腫

高原肺水腫（high altitude pulmonary edema，HAPE）是指由低海拔急速進入高海拔（指海拔在3000m以上）或從高海拔進入更高海拔地區機體對低壓低氧環境的不適應，而出現的肺動脈壓力升高，肺循環血量增加，使肺毛細血管內皮細胞和肺泡上皮細胞受損，導致液體從肺泡毛細血管漏至肺間質和（或）肺泡而引起的一系列病理生理改變。其發病機制闡述不清，氧化/抗氧化失衡在高原肺水腫的發生的研究越來越多，并且在高原環境下人和動物的抗氧化系統的活性是降低的。高原缺氧刺激血管平滑肌細胞產生大量氧自由基，消耗大量的抗氧化酶如SOD、過氧化酶等，肺內氧自由基清除障礙，引起肺組織和細胞損傷，使細胞內鈣超載，最終導致血管內皮依賴的血管舒張反應減弱，收縮反應增強[19]。高原缺氧氧化/抗氧化失衡使自由基產生增加，影響肺基底膜Na+-K+-ATP酶的功能，使細胞內Na+轉到胞外的功能減弱，導致Na+在細胞內堆積，肺內液體的清除能力降低，可能引起肺水腫[20]。研究發現高原缺氧還可以使一氧化氮的合成和釋放減少，促成高原肺水腫發生[21]。

此外，氧自由基在肺栓塞、肺癌、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征等肺部疾病的發病機制中也起著重要的作用。綜上所述，氧自由基在肺部疾病的發生、發展中發揮著重要的作用，但多數肺部疾病其發病機制不清，使得無法從根源上抑制其發展，更進一步研究氧自由基在肺部疾病發病機制中的作用，糾正氧化/抗氧化失衡狀態，為肺部疾病的治療提供一種新的方向。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2016.4.008

青海 810001 青海大學研究生院 （茍三玉） 810007 青海省人民醫院呼吸科 （顧玉海）