小柴胡湯治療應激誘導持續低熱驗案一則

張成

小柴胡湯治療應激誘導持續低熱驗案一則

張成

慢性心理應激引起的發熱,被稱為應激誘導發熱(stress-induced hyperthermia,SIH),其發熱機制為下丘腦延髓谷氨酸能神經通路介導心理應激信號驅動交感神經的產熱反應,而與體溫調節中樞的活性物質或體內致熱退熱因子無關。本案患者發病前半年處于慢性應激狀態,交感神經活躍,診斷為SIH。小柴胡湯是治療發熱性疾病的代表性方劑之一,除具有和解少陽之功,尚有開郁散火之效。其治療炎癥性發熱有效,與其對體內炎性因子、體溫中樞等調節而起到抗炎解熱的作用有關。其治療SIH有效,考慮與其調整腦內神經遞質的水平,從而起到抗焦慮抑郁的作用有關。

應激誘導發熱; 小柴胡湯; 肝郁化熱; 焦慮狀態

1 病例摘要

患者,女,31歲,主因“間斷午后發熱1月余,加重1周”于2015年9月26日就診。患者1月來間斷午后全身發熱,自測腋下體溫一般為37.5℃左右,平臥休息后晚間可自行下降至37℃以下,伴口苦、心悸,無頭痛、無咳嗽咳痰、無腹痛等特殊不適,近1周來發熱頻繁,每天下午均發熱。9月23日于本院發熱門診就診,查血常規示:白細胞7.55×109/L、紅細胞4.84×1012/L、血小板188×109/L、淋巴細胞36.6%、中性粒細胞56.2%、單核細胞比例4.6%、嗜酸性粒細胞比例2.3%、血紅蛋白濃度144 g/L;尿常規未見異常。診斷為發熱待查,上呼吸道感染;予服感冒清熱顆粒3天,癥狀未見緩解。既往體健。刻下:午后低熱,最高37.5℃,口苦、心悸,情緒緊張,無汗出,無身痛,無明顯畏寒,納食尚可,睡眠可,二便可。舌紅,苔薄,脈弦細數。月經正常。焦慮自評量表標準分37分,抑郁自評量表標準分31分。植物神經功能檢查:結果提示交感神經活躍明顯。腦電超慢漲落圖:抑制性介質激活水平(γ-氨基丁酸為主要成分)升高,乙酰膽堿和多巴胺激活水平下降,結果顯示患者大腦疲勞,有焦慮抑郁情緒。結合病史及體格檢查,四診合參,中醫辨病此屬內傷發熱,證屬肝郁化熱;西醫診斷為應激誘導發熱,焦慮狀態,植物神經功能紊亂。治以疏肝理氣,透邪解郁為法,方用小柴胡湯加減,處方:柴胡12 g、黃芩10 g、法半夏6 g、枳殼12 g、白芍10 g、生姜6 g、大棗10 g、甘草6 g、薄荷6 g、香附10 g、青蒿10 g,7劑,免煎顆粒劑型,每天1劑,分二次餐后內服。同時,對患者進行心理疏導,幫助患者分析疾病及癥狀產生的原因,解除患者對于疾病的恐懼心理;讓患者內心的苦惱和矛盾沖突得到釋放和理解。同時要求患者每日保持輕度運動及適當休息。

2015年11月2日二診:患者服藥1周,除起初2天微有發熱外,后5天未再見發熱,緊張感減輕。舌淡紅,苔薄,脈弦細。患者思慮日久傷脾,加之近期晚間熬夜復習,耗傷陰血,故初診方加茯苓30 g、炒白術20 g、生地黃10 g、百合15 g,14劑,進一步調理鞏固療效,服法同前,心理疏導同前。

2015年11月14日三診:患者未再發熱,情緒穩定。患者訴最近復習考試,晚間眠淺,二便可,舌脈同二診。二診方加炒酸棗仁、柏子仁各30 g,14劑,服法同前。

2 分析與討論

2.1 中醫辨治思路

本案患者發病僅以低熱為主,無惡寒、頭痛、身痛、流涕等外感癥狀,亦無其他周身不適癥狀,考慮排除外感發熱,診斷為內傷發熱。內傷發熱多以低熱為主,或五心煩熱而體溫不高,其病因病機比較復雜。以本案為例,患者半年前感情受挫,情志不遂,肝氣不能條達,致肝失疏泄,日久肝陰暗耗,郁熱內生,如《證治匯補》云:“謀慮不遂,肝風屈曲,而為郁火者”[1],《醫碥·火》云:“蓋郁未有不病火者也,火未有不由郁者也。而郁而不舒則皆肝木之病矣。”[2]加之近一月來由于考試,熬夜勞累,耗傷陰血,而肝體陰而用陽,肝體用不足,失于所養,且精神緊張,心火內生,肝之郁熱隨氣火上逆,故而可見發熱癥狀。如《素問·生氣通天論》云:“陽氣者煩勞則張”[3]14,內有郁熱,遇勞累則郁火外泄[4],故見發熱。此種發熱因與情緒密切相關,《素問·玄機病原式》中提出:“五志所傷皆化為熱”[5],故亦稱“五志之火”。《素問·臟氣法時論》云:“肝病者,平旦慧,下晡甚,夜半靜。”[3]143患肝病的人,早晨時多精神清爽,下午三四點鐘時段癥狀多加重,夜半則病情平穩。因為早晨屬木,和肝氣相應,下午三時到五

時屬于金氣旺,金克木,此時病證會加重些,夜半屬水,所生而持,水生木,故病情平穩。本案患者的病情與此發病規律基本相符,早晨至上午基本無癥狀,下午開始發熱,晚間熱退。

在治療上,《素問·六元正紀大論》云:“郁之甚者治之奈何?岐伯曰:木郁達之,火郁發之。”[3]501《注解傷寒論》云:“＜內經＞曰:熱淫于內,以苦發之。柴胡、黃芩之苦,以發邪之熱。”[6]83而小柴胡湯恰能奏開郁散火之效[7]。小柴胡湯始出《傷寒論》,為“和”法的基礎方,亦是治療發熱性疾病的代表方劑之一,主要條文如:“傷寒五六日,中風,往來寒熱,……,或心下悸,……,身有微熱,或咳者,與小柴胡湯主之”[8]46,“傷寒中風,有柴胡癥,但見一癥便是,不必悉具”[8]47,若見某一個癥狀,便可確定為柴胡證。人皆知小柴胡湯和解少陽,疏利肝膽,通達表里,但對此方開郁調氣,以利升降出入之機,則往往忽略不論[9]。故本案選小柴胡湯加減,治以疏肝理氣,透邪解郁為法。小柴胡湯中柴胡、黃芩為退熱的核心藥對,該藥對首見于《傷寒論》。《神農本草經》云:“柴胡,味苦,平。主心腹腸胃中結氣……;寒熱邪氣”[10]144,“黃芩,味苦,平。主諸熱,……”[10]159《醫學衷中參西錄》云:“柴胡味微苦,性平。肝氣不舒暢者,此能舒之;膽火甚熾盛者,此能散之”[11]338,“黃芩味苦性涼。又善入肝膽清熱,治少陽寒熱往來,兼能調氣,無論何臟腑,其氣郁而作熱者,皆能宣通之”[11]356。加白芍柔肝和陰,加青蒿以芳香透邪,加香附、枳殼疏肝理氣,加法半夏辛以散之,無中焦氣虛,去黨參,加姜、草、棗護胃調中,扶正祛邪。諸藥合用開郁調氣,清熱透邪。后患者調理月余而瘥。經方退熱,運用得當,取效彰顯。

2.2 西醫診治思路

心理應激引起的發熱叫應激誘導發熱(stress-induced hyperthermia,SIH),國內關于其機制的研究幾乎未見,相關文獻只提到由于慢性應激源可使機體處在一種交感神經過度喚起的狀態。在國外,SIH小鼠和大鼠模型主要應用在抗焦慮藥物藥理藥效研究中,對其機制有一些研究,但仍了解甚少。在實驗中發現前列腺素EP1和EP3受體沒有參與小鼠的SIH[12]。5-羥色胺[5-hydroxytryptamine,5-HT(1A)]受體激動劑和氨基丁酸-苯二氮卓受體激動劑均可以使SIH小鼠體溫下降。而且5-HT(1A)受體激動劑可使血漿皮質酮濃度出現劑量依賴性升高,并使小鼠SIH出現劑量依賴性降低[13]。在大鼠相關實驗中,下丘腦延髓谷氨酸能神經通路介導心理應激信號驅動交感神經的產熱反應主要是棕色脂肪組織(brown adipose tissue,BAT)的產熱,部位是在延髓中縫區(rostral medullary raphe region,rMR)和背內側下丘腦(dorsomedial hypothalamus,DMH)。功能性神經解剖學中提示,DMH是應激信號的樞紐,它對rMR的交感神經信息輸出和對下丘腦室旁核的神經內分泌信息輸出是單突觸投射。光感基因神經實驗提示,DMH-rMR單突出通路促使BAT生熱反應和心血管反應。這些發現有助于理解自主神經系統是如何應對壓力與能量平衡,并發生SIH[14]。有病例觀察研究表明,當患者感覺到工作壓力或回顧討論應激事件時,腋溫上升1℃,同時指尖溫度下降,心率、收縮壓、舒張壓、血漿去甲腎上腺素和腎上腺素水平升高;而致熱和退熱細胞因子(主要包括血漿兒茶酚胺、血漿致熱細胞因子、血清白細胞介素-1β、白細胞介素-6、白細胞介素-10和腫瘤壞死因子-α)的水平在整個訪談中則沒有明顯變化。研究表明,負面情緒導致的發熱與致熱細胞因子無關,是由交感神經活躍引起的[15]。本案患者有明顯焦慮情緒,檢查提示交感神經興奮明顯,考慮為SIH。SIH可以通過預先應用各種半衰期短的抗焦慮藥物所阻斷[16],或者通過選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI)來治療。但半衰期短的抗焦慮類藥物多具有不良反應,如苯二氮卓類藥物的成癮性及SSRI類藥物的不良反應及需長期服用性,從而增加了患者的心理及生理負擔,限制了臨床的使用。

2.3 小柴胡湯退熱機制的現代機理研究

目前已有很多小柴胡湯退熱的現代機制研究,基本所有研究都集中到柴胡單體、黃芩單體或柴芩組合體對體內炎性因子、體溫中樞活性物質等調節而起到抗炎解熱的作用[17-20]。但課題組從SIH的發病機制中了解到SIH的發生與體內致熱、退熱的細胞因子無關,而5-HT(1A)受體激動劑和GABA-苯二氮卓受體激動劑均可以使SIH體溫下降。所以,考慮小柴胡湯致本案SIH退熱機制可能與其抗焦慮抑郁機制有關。蘇光悅[21]研究結果提示,在行為絕望小鼠和大鼠模型中,小柴胡湯能增加其海馬、皮層和紋狀體內的多巴胺、5-HT及其代謝產物二羥苯乙酸(dihydroxy-phenyl acetic acid,DOPAC)和5-羥吲哚乙酸(5-hydroxy indole acetic acid,5HIAA)的含量,顯著降低大鼠海馬透析液中谷氨酸的含量,說明小柴胡湯能起到調整腦內神經遞質的水平,從而起到抗焦慮抑郁的作用。

3 臨證體悟

從臨床實踐看,郁火發于久病,一般患者在患心身疾病前均有較長時間的心理壓力或過勞史,因而導致慢性應激源持續長久的存在,身體的能量被消耗過度,此種能量是由下丘腦—垂體—靶腺軸的激素所動員,能量耗竭后身體內環境穩態失調,導致機能損害,進而出現焦慮抑郁情緒及各種各樣的軀體癥狀[22]。《靈樞·百病始生》云:“風雨寒熱,不得虛,邪不能獨傷人,卒然逢疾風暴雨而不病者,蓋無虛”[23],所以在日常工作生活中,人們需要有充分的休息和調節、不能過勞,使機體保持“氣血沖和”的“無虛”狀態,并通過體育鍛煉和“移情易性”來保持情志調暢,“精神內守,病安從來”[3]3。

[1] 清·李用粹.證治匯補[M].北京:人民衛生出版社, 2006:218.

[2] 清·何夢瑤.醫碥[M].北京:中國中醫藥出版社,2009:130.

[3] 黃帝內經[M].北京:人民衛生出版社,1978:3,14,143,501.

[4] 李仝,張曉紅.“火郁發之”的臨床應用[J].中華中醫藥雜志,2008,23(6):555-556.

[5] 金·劉河間.素問玄機原病式[M].北京:中國中醫藥出版社,1997:13.

[6] 金·成無己.注解傷寒論[M].北京:人們衛生出版社, 2012:83.

[7] 張保偉.劉渡舟教授對小柴胡湯的理解與應用探微[J].北京中醫藥大學學報,2002,7(25):48-49.

[8] 漢·張仲景.傷寒論[M].北京:人們衛生出版社,2005: 46-47.

[9] 劉渡舟.小柴胡湯解郁功效例舉[J].中醫雜志,1985,26 (5):12-13.

[10] 神農本草經[M].北京:學苑出版社,2013:144,159.

[11] 張錫純.醫學衷中參西錄[M].石家莊:河北人民出版社, 1974:338,356.

[12] Oka T,Oka K,Kobayashi T,et al.Characteristics of thermoregulatory and febrile responses in mice deficient in prostaglandin ep1 and ep3 receptors[J].2003,551(3):945-954.

[13] Pattij T,Hijzen TH,Groenink L,et al.Stress-induced hyperthermia in the 5-ht(1a)receptor knockout mouse is normal[J].Biol Psychiatry,2001,49(7):569-574.

[14] Kataoka N,Hioki H,Kaneko T,et al.Sychological stress activates a dorsomedial hypothalamus-medullary raphe circuit driving brown adipose tissue thermogenesis and hyperthermia[J].Cell Metab,2014,20(2):346-358.

[15] Oka T,KanemitsuY,SudoN,etal.Psychologicalstress contributed to the development of low-grade fever in a patient with chronic fatigue syndrome:a case report[J].Biopsychosoc Med,2013,7(1):7.

[16] Vinkers CH,Jong NM,Kalkman CJ,et al.Stress-induced hyperthermiaisreducedbyrapid-actinganxiolyticdrugs independent of injection stress in rats[J].Pharmacol Biochem Behav,2009,93(4):413-418.

[17] 楊江萍.柴胡-黃苓藥對退熱有效部位及其配伍作用機制的研究[D].北京:北京中醫藥大學,2002:2.

[18] 祖寧,李平.柴胡皂苷的生理作用及臨床意義[J].中國中醫藥信息雜志,2005,12(4):94-96.

[19] 怡悅.柴胡皂苷元D的新抗炎機制[日][J].國際中醫中藥雜志,2006,28(3):170-171.

[20] 徐珊,孟慶剛.黃芩提取物解熱作用及機制研究進展[J].中華中醫藥學刊,2008,26(6):1179-1181.

[21] 蘇光悅.小柴胡湯抗抑郁作用及其調節腦內神經遞質、神經營養因子和雌性激素的相關機制研究[D].沈陽:沈陽藥科大學,2014:1.

[22] 徐斌.心身醫學—心理生理學基礎與臨床[M].北京:中國科學技術出版社,2005:18.

[23] 靈樞經[M].北京:人民衛生出版社,2012:114.

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A

10.3969/j.issn.1674-1749.2016.11.039

2016-03-17)

(本文編輯:韓虹娟)

100053 北京,中國中醫科學院廣安門醫院心身醫學科

張成(1980-),博士,主治醫師。研究方向:中醫心身醫學。E-mail:zchgrace@163.com