腫瘤炎癥與免疫抑制微環境研究進展※

付淑娟 鐘 薏 周張杰 吳婷婷 張士強 楊 蘊 蔣海燕 夏曉婷 呂俊強

(上海中醫藥大學2015級碩士研究生，上海 200082)

腫瘤炎癥與免疫抑制微環境研究進展※

付淑娟 鐘 薏△周張杰1吳婷婷2張士強3楊 蘊3蔣海燕3夏曉婷3呂俊強3

(上海中醫藥大學2015級碩士研究生，上海 200082)

免疫和炎癥構成腫瘤微環境的兩大核心，在炎癥微環境中，細胞和分子構成了炎癥與免疫此消彼長的動態變化，最終造成大量免疫抑制細胞及炎性相關因子等在腫瘤微環境中大量聚集，從而介導腫瘤的免疫抑制和逃逸。炎癥與免疫在腫瘤微環境中發揮關鍵作用。本研究就中醫藥對腫瘤微環境的調節，微環境中炎性反應及免疫相互關系進行綜述。

腫瘤；炎癥；免疫；綜述文獻

腫瘤微環境的最初概念早在1889年由乳腺外科醫生Steven Paget提出，認為乳腺癌與其所處的微環境如同“種子和土壤”關系[1]。后來，Hanahan D和Weinberg RA將腫瘤微環境稱為除腫瘤六大特征之外的又一顯著特征[2]。炎癥微環境、免疫抑制微環境、遷移微環境及血管生成微環境等共同構成一個低氧、低pH值及高壓的腫瘤微環境，其中免疫和炎癥是腫瘤微環境的兩大核心，但是這兩者間的具體關系尚未闡述清楚。茲將腫瘤微環境中炎癥及免疫抑制相互關系及中醫藥調節腫瘤微環境研究綜述如下。

1 腫瘤微環境

腫瘤微環境即腫瘤細胞生長的局部內環境。這一內環境中除腫瘤細胞外，還包括各種免疫和炎癥細胞因子、細胞間質、微血管及其他生物分子等。這些細胞因子共同為腫瘤的發生發展全過程提供物質基礎保障[3]，并在維持慢性炎癥及影響免疫方面發揮著重要作用[4]。

2 腫瘤微環境與炎癥

炎癥在腫瘤微環境中既能促使腫瘤細胞凋亡，又可助長腫瘤細胞肆虐。腫瘤在生長浸潤過程中釋放大量炎性介質，隨著細胞的凋亡或壞死誘發炎癥反應；此外，腫瘤細胞會產生大量的生長因子和趨化因子，活化并招募腫瘤細胞，從而誘導炎癥反應[5]。腫瘤炎癥微環境中的各種細胞因子和轉錄因子，在炎癥發生過程中控制著腫瘤信號通路的中心，起到了腫瘤通訊的橋梁作用。研究發現，細胞突變率的增加與炎癥關系密切。在激活原癌基因的基礎上，炎癥反應也能夠被誘發[6]。炎癥反應的持續存在，使得微環境中活性氧及活性氮的釋放會導致抑癌基因失活，使正常細胞轉化為惡性細胞[7]。

3 炎癥微環境與免疫反應

機體在正常情況下，能夠識別并及時清除外來入侵或自身的癌變細胞。但是在炎癥微環境中，形成了炎癥與免疫此消彼長的異常動態變化[8]，主要表現為炎癥誘導免疫抑制和介導免疫逃逸。

3.1 炎癥與免疫抑制 腫瘤細胞可以分泌20多種免疫抑制分子[9]，其中轉化生長因子-β1(TGF-β1)、白細胞介素-10(IL-10)等抑制作用相對較強。免疫抑制因子被腫瘤細胞分泌后，自身會向著周圍的細胞[巨噬細胞、肥大細胞、自然殺傷(NK)細胞等]聚集，而這些細胞受抑制分子的激活后又會分泌IL-10、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎性介質，在炎癥微環境中形成一個惡性循環[10]。

3.1.1 骨髓源性抑制細胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs) MDSCs是抗腫瘤免疫抑制的重要成分之一。MDSCs可以顯著抑制T細胞抗腫瘤免疫，分為直接免疫和間接免疫2種，通過可溶性細胞因子或直接抑制 T 細胞免疫活性稱為直接免疫；通過影響 T 細胞的代謝途徑或影響其他免疫調節細胞稱為間接免疫[11]。黃波等[12]發現，MDSCs可能通過IL-10和TGF-β等炎性細胞因子，促進腫瘤細胞發生免疫監視逃避，誘導腫瘤特異性T細胞轉變成調節性T細胞(Treg細胞)。MDSCs分泌炎性因子IL-17等，可以趨化Treg細胞發生免疫逃避[13]。

3.1.2 腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophages，TAMs) TAMs也是腫瘤微環境的重要成分之一。TAMs激活表現為： M1型參與抗腫瘤免疫和炎癥，M2型則參與促腫瘤活性及抗炎，其中M2c型主要介導免疫抑制[14]。TAMs可以通過表達協同刺激分子B7-H4或分泌程序性死亡配體- 1(PDL1)，促進CD8+T細胞凋亡，使腫瘤細胞免受殺傷[15]。腫瘤細胞分泌的白細胞介素又可以促進TAMs表面的樹突細胞特異性非整聯蛋白表達從而維持免疫抑制微環境[16]。此外，TAMs可以產生多種免疫抑制因子和趨化因子，通過減少抗原提呈和阻礙T細胞增殖來抑制特異性免疫反應[17]。

3.1.3 肥大細胞(mast cells，MC) MC既可以抑制免疫反應，又會加重腫瘤炎癥反應。MC通過誘導免疫細胞的功能失活來介導免疫抑制[18]，還會影響Treg細胞抑制功能的發揮而影響免疫功能[19]。MC通過激發細胞因子IL-6、IL-13、TNF-α的分泌，促進炎癥反應[20]。通過上調趨化因子CCL2表達，趨化MDSCs聚集，抑制T細胞抗腫瘤免疫[21]。

3.1.4 TGF-β TGF-β也是參與免疫抑制的重要成分之一。炎癥反應產生的免疫抑制因子TGF-β可以誘導腫瘤微環境中CD4+T細胞和CD8+T細胞向Treg細胞轉化，參與腫瘤的免疫逃逸，產生凋亡抵抗，促進腫瘤增殖，增加腫瘤的侵襲能力[22]。

3.2 炎癥與免疫逃避 腫瘤免疫逃逸指腫瘤細胞會逃避機體免疫系統的識別和攻擊，得以在體內存活并增殖的現象。炎癥微環境中，大量免疫抑制細胞及炎性相關因子等被募集到一起，分泌大量炎性細胞因子，參與腫瘤免疫逃逸[23]。

3.2.1 T細胞 在腫瘤微環境的影響下，腫瘤組織中的CD4+Treg細胞會比腫瘤周圍和血液中都要多[24]。T細胞的激活刺激或抑制檢查點信號，調節機體免疫反應的強度和避免自身免疫反應的發生[25]。腫瘤細胞可以不斷激活T細胞表面抑制性受體，抑制細胞毒性T細胞的活性而減弱細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)和程序性死亡蛋白1(PD1)配體表達，從而避免癌細胞遭受T細胞的攻擊[26]。

3.2.2 Treg細胞 在腫瘤發生的早期階段，腫瘤生長誘發炎癥反應，炎癥因子幫助抗腫瘤免疫應答，起抑制腫瘤生長的積極作用；到腫瘤中后期階段，抑制性免疫細胞被募集至腫瘤微環境中對炎癥進行撲滅，Treg細胞促進CD8+T細胞凋亡，使腫瘤細胞免疫逃逸，反而通過炎癥反應促進腫瘤發生[8]。同時，Treg細胞可以通過誘導NK細胞凋亡而促進腫瘤發展[27]。Treg細胞通過上調表達CD39和CD73因子增強免疫抑制；另外，Treg細胞通過分泌IL-9，降低肥大細胞的存活率和存活時間而影響其免疫功能[28]。

3.2.3 NK細胞 NK細胞也是參與免疫調節的重要組成之一，主要參與對抗腫瘤適應性免疫細胞的負調控。NK細胞的活化需要通過樹突狀細胞觸發，一旦樹突狀細胞功能受損，將下調NK細胞在腫瘤免疫中的作用[23]。

3.2.4 Toll 樣受體(toll-like receptors，TLRs) TLRs是溝通機體免疫和炎癥的主要橋梁，腫瘤的TLRs信號既可以促進腫瘤炎癥反應，也能介導腫瘤細胞免疫逃逸。TLRs信號由一種微顆粒所介導，微顆粒激活腫瘤細胞的TLRs信號，沉默促炎因子IL-6的表達，可以下調腫瘤微環境的炎癥反應[8]。

4 中醫藥調控炎性微環境及免疫

中醫學認為，腫瘤的發生乃“正氣不足而后邪氣踞之”，尤其強調正氣虧虛在腫瘤發生中的主導作用[29]。李堯等[30]提出將腫瘤啟動、浸潤、轉移三大主要階段的腫瘤微環境描述成一個平衡紊亂、陰陽交替的惡性循環過程。目前臨床上常用的幾類抗腫瘤中藥對腫瘤微環境均有干預作用，干預機制包括改善炎性微環境，逆轉免疫抑制，抑制腫瘤血管生成，改善酸性微環境和低氧微環境，抑制細胞外基質降解等[31]。

國醫大師周仲瑛的“癌毒學說”理論認為，癌毒與痰、瘀、濕等病理產物在體內堆積，導致機體氣血不暢，陰陽失調[32]。由此，癌毒學說理論認為清熱解毒法在整個癌癥治療過程中占首要地位[33]。清熱解毒類中藥發揮抗炎作用外也具有一定的抗腫瘤作用[34]。吳勉華等[35]實驗發現消癌解毒方(藥物組成：白花蛇舌草、僵蠶、蜈蚣、太子參等)通過作用于腫瘤細胞TLR4/NF-κB信號通路，降低TGF-β表達而干預炎癥反應。龔輝等[36]研究發現六神丸具有一定的抗腫瘤作用，機制可能與中藥抑制了炎癥微環境中 TNF-α、核轉錄因子kappa B(NF-κB)炎癥因子相關。

腫瘤炎性微環境中的免疫抑制和免疫逃逸狀態，與中醫的痰濕傷脾、正氣虛損狀態類似[37]。鄭紅剛等[38]研究發現肺癌患者的外周血髓系樹突狀細胞呈低表達，機體免疫功能明顯下降。李黎等[39]研究益氣養陰類中藥不僅可以增強和調動機體自身抗腫瘤能力，本身也有抑制腫瘤細胞功能。李枋霏[40]研究發現，扶正解毒方(藥物組成：黨參、黃芪、生白術、制何首烏、枸杞子、土茯苓、藤梨根、重樓等)聯合化療能減少免疫抑制細胞(巨噬細胞、MDSCs)在脾臟中的含量，并重塑機體免疫功能，提示扶正類方藥能激活并提高免疫細胞活性，提高自主免疫細胞的監視功能，從而逆轉免疫抑制[41]。綜上，扶正中藥可以通過調節人體陰陽平衡，糾正紊亂的內環境，協調氣血、臟腑、經絡功能的平衡穩定而發揮抗腫瘤免疫活性作用。

中醫藥可以起到改善T細胞抑制狀態，提高NK細胞活性，降低MDSCs數目，改善肥大細胞及巨噬細胞的分化狀態的作用，降低免疫抑制因子的水平[42]，采用扶持正氣為主的中醫藥治療對于腫瘤免疫微環境的調控和防治腫瘤的復發轉移具有重要的臨床意義[43]。很多中藥針對不同的病癥，可顯示出促進或抑制機體免疫功能的雙向調節作用[44]，清熱解毒類方藥的作用除了抗炎外，還具有抗病原微生物、抗內毒素、提高機體免疫能力等功效[45]。

5 總結與展望

近年來，對腫瘤微環境的治療成為腫瘤治療研究的熱點。例如針對炎性因子作為治療靶點，IL-1受體拮抗劑阿那白滯素(anakinra，IL-1Ra)、IL-6特異性阻斷抗體siltuximab的研究已在臨床應用，并顯現出較好的臨床療效[46]。免疫檢查點阻斷劑的研究也逐漸興起，如CTLA- 4 及 PD- 1免疫檢查點阻斷在臨床上的應用[47]。

盡管近幾年多個抑制CTLA-4和PD-1的抗體獲批，通過阻斷檢查點通路的抗癌藥的使用依然存在障礙，只有少數患者的病情能夠得到持久的緩解[48]。因此，很多臨床試驗者也正試圖找到更有效的聯合療法，提出腫瘤免疫治療“雞尾酒”療法，比如靶向炎癥因子的治療聯合其他免疫治療手段，包括抗PD-1/PD-L1 和抗 CTLA-4 的抗體聯合治療。

中醫藥調節腫瘤免疫作為一個多方面、多靶點、多環節的過程綜合作用于體內，使機體臟腑、陰陽、氣血、經絡保持平衡，起到整體調節作用，顯示出其特別優勢。對此，發揮中醫藥優勢，深入開展中醫藥在微環境中調控炎性與免疫的作用機制，并結合現代醫學治療方法提高在實際治療中的應用，期待中醫藥對現代免疫療法產生額外的促進作用，使腫瘤患者獲益。

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(本文編輯：習 沙)

10.3969/j.issn.1002-2619.2016.12.037

※ 項目來源：上海市科學技術委員會2015年科研計劃項目(課題)(編號：15ZR1438700)；上海市科學技術委員會2015年科研計劃項目(課題)(編號：15401930300)；上海市虹口區衛生計劃生育委員會2015年醫學科研課題(編號：1502-01)

付淑娟(1992—)，女，碩士研究生在讀,學士。研究方向：中醫藥治療惡性腫瘤。

R735；R364.5；R2；R-05

A

1002-2619(2016)12-1904-05

2016-08-30)

△ 通訊作者：上海中醫藥大學附屬上海市中西醫結合醫院腫瘤科，上海 200082

1上海中醫藥大學2016級碩士研究生，上海 200082

2上海中醫藥大學2013級碩士研究生，上海 200082

3上海中醫藥大學附屬上海市中西醫結合醫院腫瘤科，上海 200082