中醫防治奧沙利鉑周圍神經毒性的研究進展※

黃忠瑜 楊 瓊 梅命珠 程悅蕾 劉寧寧 朱惠蓉

(上海中醫藥大學附屬曙光醫院腫瘤科，上海 201203)

綜 述

中醫防治奧沙利鉑周圍神經毒性的研究進展※

黃忠瑜 楊 瓊 梅命珠 程悅蕾 劉寧寧 朱惠蓉△

(上海中醫藥大學附屬曙光醫院腫瘤科，上海 201203)

奧沙利鉑是臨床常用的第3代鉑類抗腫瘤藥物，周圍神經毒性(CIPN)是其最常見的不良反應，屬劑量限制性毒性，限制了其在臨床中應用。因此，探討奧沙利鉑CIPN的作用機制及其防治措施已成為臨床研究熱點。目前，西醫用于防治奧沙利鉑CIPN的藥物眾多，但臨床療效有限。奧沙利鉑CIPN屬中醫學痹證、痿證等范疇，中醫在防治CIPN方面研究較多，取得了較好的臨床效果。我們現就近年來中醫防治奧沙利鉑CIPN的研究進展綜述如下，以期為臨床應用提供參考。

藥物療法，聯合；鉑化合物；中醫療法；綜述

奧沙利鉑是繼順鉑、卡鉑之后抗癌譜更廣、療效更好、毒性更低的第3代鉑類抗腫瘤藥，大量的臨床研究資料表示，奧沙利鉑已成早期結直腸癌輔助化療的標準方案及晚期結直腸癌的一線化療方案[1]。周圍神經毒性(chemotherapy-inducedperipheral neuropathy，CIPN)是奧沙利鉑最常見的不良反應，屬劑量限制性毒性，嚴重者可影響患者的化療進程[2]。探討奧沙利鉑CIPN的作用機制及其防治措施已成為臨床研究熱點。我們現就近年來中醫防治奧沙利鉑CIPN的研究進展綜述如下。

1 奧沙利鉑CIPN的臨床特征

奧沙利鉑引起的CIPN主要為感覺神經受損，臨床表現為肢端感覺異常、麻木，或伴痛性痙攣，遇冷加重等[3]。奧沙利鉑誘導的CIPN包括2種,一種是急性神經病變,另一種通常發生在幾個化療周期之后,為慢性累積性神經病變[4]。

1.1 急性神經病變 急性神經病變多出現于奧沙利鉑的使用初期，病程短，不超過7 d，病發率約85%[5-6]。癥狀表現為四肢手足末梢的神經功能異常，指尖、趾尖不仁，甚者為刺痛難忍，多在停藥后的幾小時或幾日內可自行緩解，癥狀甚至可以完全消失，但這種急性感覺神經病變會隨奧沙利鉑化療周期的增加而加重[7]。

1.2 慢性累積性神經病變 慢性累積性神經病變多為Ⅲ～Ⅳ度神經毒性，且與劑量累積關系緊密，其臨床癥狀多為感覺神經異常，共濟失衡，肢體功能障礙，表現在手足部位為感覺不仁、遲鈍，嚴重時會影響肢體功能，且遇冷加重。慢性累積性神經病變與奧沙利鉑的用量有一定的聯系，奧沙利鉑通常使用劑量為130～200 mg/m2，半衰期約40 h，當累積劑量>200 mg/m2時易出現慢性累積性神經病變，當累積劑量達650～700 mg/m2時發生率接近10%，當累積劑量達到780～850 mg/m2時發生率接近30%，當累積劑量達到1 560 mg/m2時發生率為75%[8]。

2 中醫學對奧沙利鉑CIPN病因病機的認識

奧沙利鉑CIPN的臨床表現主要以手足麻木、刺痛為特點，故應歸屬于中醫學痹證、血痹等范疇[9]。《內經》曰：“其不痛不仁者，病久人深，榮衛之行澀，經絡時疏，故不痛，皮膚不營，故為不仁。”《金匱要略》中記載：“問曰：血痹病從何得之？師曰：夫尊榮者人，骨弱肌膚盛，重因疲勞汗出，臥不時動搖，加被微風，遂得之。”現代醫家認為，奧沙利鉑CIPN病因病機與氣血虧虛、瘀血內阻、經脈寒凝、經絡不通致使氣血不能榮于四末有關。張汀榮等[10]認為，化療藥性質為大毒，易傷陽氣，元陽溫煦不足，陽氣推動無力，而致血瘀絡。蔣梅等[11]認為，血痹是中邪日久入里，血凝氣血，經絡不行，與脾、胃、肺衛關系密切，主要因脾胃虛弱，后天失養，外邪侵入，內虛邪犯，血行澀滯，痹于肌膚而成本病。

3 中醫防治奧沙利鉑CIPN

3.1 內治法

3.1.1 溫陽活血，通經止痛 周儉等[12]觀察溫經湯加減防治奧沙利鉑CIPN的臨床療效，并與西醫常規治療對照。結果顯示，治療組CIPN發生率80%，對照組發生率37%，溫經湯能夠有效降低奧沙利鉑CIPN的發生率(P<0.05)。陳宇鵬等[13]觀察加味當歸四逆湯防治奧沙利鉑CIPN的臨床療效，并與采用卡馬西平治療對照觀察。結果顯示，奧沙利鉑CIPN發生率34.3%，對照組發生率54.3%，加味當歸四逆湯可以明顯降低奧沙利鉑CIPN發生率(P<0.05)。胡瑩等[14]研究探討當歸四逆湯對奧沙利鉑CIPN模型大鼠的防治作用機制。結果顯示，當歸四逆湯通過離子通道選擇性阻斷NR2B基因表達而起到治療作用，予當歸四逆湯干預后，NR2B在脊髓的水平明顯減少，疼痛中樞敏化激活降低，痛覺敏感度較前降低，表明當歸四逆湯對神經有一定的保護作用。魏曉晨等[15]對當歸四逆湯預防奧沙利鉑CIPN的文獻進行Meta分析，共檢索6個數據庫，納入6個隨機對照試驗，包括患者193例。Meta分析結果顯示，當歸四逆湯治療組在奧沙利鉑CIPN總發生率及嚴重CIPN發生率方面均明顯低于常規治療對照組(P<0.05)，對正中神經及腓總神經感覺傳導速度改善方面也明顯優于對照組(P<0.05)，且均未出現與當歸四逆湯有關的不良反應，安全性好。3.1.2 益氣養血，活血通絡 陳晨[16]研究探討黃芪桂枝五物湯對奧沙利鉑CIPN模型大鼠的防治作用機制。結果顯示，黃芪桂枝五物湯可明顯改善CIPN所致疼痛，其作用機制與下調鈉離子通道亞型Nav1.7蛋白及基因表達有關。霍介格等[17]研究探討黃芪桂枝五物湯對奧沙利鉑CIPN模型大鼠的保護作用機制。結果顯示，其可能的作用機制是下調大鼠頸椎4～6脊髓中NR2B的表達水平，及上調背根神經節中Pnf-H的蛋白表達水平來介導，從而改善奧沙利鉑CIPN的臨床癥狀。曹順金[18]觀察黃芪桂枝五物湯對結直腸癌化療患者奧沙利鉑CIPN的防治作用，并與采用甲鈷胺治療對照觀察。結果顯示，治療組治療1、3、5個周期后CIPN發生率分別是20.0%、54.2%、61.9%，對照組分別是50.0%、87.0%、90.5%，黃芪桂枝五物湯可明顯降低奧沙利鉑CIPN發生率(P<0.05)。田君等[19]對黃芪桂枝五物湯防治奧沙利鉑CIPN的文獻進行Meta分析，共檢索7個數據庫，納入6個隨機對照試驗，包括患者368例。Meta分析結果示，與常規治療對照組比較，黃芪桂枝五物湯組可顯著降低奧沙利鉑CIPN總發生率及嚴重CIPN發生率(P<0.05)，改善感覺神經傳導速度(P<0.05)，且所有文獻均未出現與黃芪桂枝五物湯有關的不良反應，安全性好。劉育明[20]觀察補陽還五湯聯合維生素B6與維生素B12對奧沙利鉑CIPN的防治作用，并分別與單純補陽還五湯及單純維生素B6與維生素B12治療對照觀察。結果顯示，西藥組總有效率61.54%，中藥組71.43%，聯合組92.86%，中西醫聯合治療可顯著提高臨床療效(P<0.05)。蔡青等[21]研究探討補陽還五湯對奧沙利鉑CIPN模型大鼠的防治作用，觀察其對大鼠熱痛閾值及體質量變化的影響。結果顯示，補陽還五湯可拮抗奧沙利鉑引起大鼠的熱痛閾值變化，增加大鼠體質量。3.1.3 其他方法 李珍等[22]認為，奧沙利鉑CIPN的發生是因化療藥物耗傷氣血，氣虛失運，瘀血阻滯，不榮四末所致，故臨床采用桃紅四物湯進行防治干預。結果顯示，治療組CIPN發生率13.5%，對照組55.6%，桃紅四物湯可明顯降低奧沙利鉑CIPN的發生率(P<0.05)。王祥麟教授認為[23]，CIPN是氣血虧虛，無以抵達四肢末端，瘀血阻絡，瘀血久存，新血無復，不通則痛。故應以益氣化瘀通絡為法，氣能行血，血能生氣，氣血足則可濡四肢末端，麻木則愈。并自擬益氣化瘀通絡方(主要藥物包括牛膝、木瓜、杜仲、續斷、蘇木、白芍藥、當歸、赤芍藥、白術、茯苓、薏苡仁、片姜黃、雞血藤及甘草)，功在益氣補血，化瘀通絡，療效甚佳。

3.2 中醫外治法

3.2.1 針灸療法 針灸療法具有疏通經絡、溫熱散邪、解郁通瘀、扶正散結等功效，且針灸治療具有雙向良性調節作用，能激發機體的免疫調節系統，使異常功能趨于正常化，抑制腫瘤生長，改善患者化療后臨床癥狀，調整患者心理狀態，提高患者生活質量及延長生存時間[24-25]。田艷萍等[26]采用溫針灸(取穴：合谷、陽溪、外關、手三里、曲池、太沖、足三里、陽陵泉、氣海、豐隆，均取雙側)防治奧沙利鉑CIPN,與采用牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物注射液(神經妥樂平)治療對照觀察。結果顯示，治療組在神經毒性分級及生活質量改善方面與對照組比較差異均有統計學意義(P<0.05)，溫針灸對奧沙利鉑CIPN具有良好的防治效果。孫賢俊等[27]采用電針(主穴：足三里、關元、血海,配穴:曲池、合谷、天井、陰陵泉、三陰交、太溪、昆侖、申脈、照海、太沖等)聯合還原型谷胱甘肽治療奧沙利鉑CIPN,并與單純采用還原型谷胱甘肽治療對照觀察。結果顯示，治療組總有效率76.5%，對照組46.9%，加用電針治療可明顯提高奧沙利鉑CIPN臨床療效(P<0.05)。

3.2.2 外洗法 中醫學認為，外治之理即內治之理，外治之藥亦即內治之藥，雖治在外，無殊治在內也，所異者法耳。鄭磊等[28]對采用中醫外治法治療奧沙利鉑CIPN的文獻用藥規律進行分析，共檢索3個數據庫，納入文獻35篇，涉及方劑35首，藥物64味，共計290頻次。其中使用頻數≥5的藥物共17味，前3位依次為桂枝、紅花、川芎；按功效共分11類，其使用頻率最高的前2類是活血祛瘀藥(34.83%)、祛風濕藥(18.62%)；藥味使用頻率最高的前3種是辛、辛甘、微甘，累積頻率58.00%；藥性使用頻率最高的是溫、微溫、熱，累積頻率51.56%。結果表明，臨床采用外洗治療CIPN以溫陽、化瘀、活血、通絡、益氣為基本用藥原則，常用活血祛瘀、補氣補血等辛溫行散之品。湯秀紅[28]采用活血通絡方(藥物組成：川烏頭、草烏頭、雞血藤、伸筋草、牛膝、桂枝、細辛、當歸、地龍、桃仁、紅花、川芎及路路通)外洗治療奧沙利鉑CIPN，并與采用甲鈷胺治療對照觀察。結果顯示，治療組總有效率75.0%，對照組35.0%，活血通絡方治療奧沙利鉑CIPN臨床療效明顯優于對照組(P<0.05)。何斌等[30]對采用中藥泡洗防治奧沙利鉑CIPN的文獻進行Meta分析，共檢索3個數據庫，納入5個隨機對照組，納入425例患者。Meta分析結果顯示，中藥泡洗對奧沙利鉑CIPN具有確切療效，可在臨床上廣泛應用。

3.3 中藥注射劑 臨床應用中藥注射液防治奧沙利鉑CIPN的研究也較多,其應用方便，療效可觀，常見有參附注射液、參麥注射液、黃芪注射液等。張汀榮等[10]觀察參附注射液聯合肉桂防治奧沙利鉑CIPN的臨床療效，并與西醫常規治療對照組觀察。結果顯示，治療組CIPN發生率13.5%，對照組發生率55.6%，參附注射液聯合肉桂可以明顯降低奧沙利鉑CIPN發生率(P<0.05)。李智等[31]觀察參附注射液對奧沙利鉑CIPN的防治療效，并與西醫常規治療對照觀察。結果顯示，治療組奧沙利鉑CIPN發生率42.5%，對照組77.5%，參附注射液可以明顯降低奧沙利鉑CIPN發生發生率(P<0.05)。魏曉晨等[32]對采用參附注射液預防化療致CIPN的療效及安全性進行Meta分析，共檢索6個數據庫，納入1 047例患者。Meta分析結果顯示，參附注射液能有效減少奧沙利鉑CIPN總發生率及嚴重CIPN發生率，對其他不含奧沙利鉑化療所致CIPN沒有影響，在化療療效的客觀緩解率方面也無明顯作用。高潔等[33]觀察參麥注射液對奧沙利鉑CIPN的防治作用，并與單純西醫常規治療對照觀察。結果顯示，治療組奧沙利鉑CIPN發生率60.0%，對照組86.7%，參麥注射液可明顯降低奧沙利鉑CIPN發生率(P<0.05)。崔慧娟等[34]觀察黃芪注射液對奧沙利鉑CIPN的防治作用，并與西醫常規治療對照觀察。結果顯示，治療組奧沙利鉑CIPN發生率30%，對照組90%，黃芪注射液可明顯降低奧沙利鉑CIPN發生率(P<0.05)。

4 結 語

隨著腫瘤患者的增加，奧沙利鉑的應用日益廣泛，奧沙利鉑所致的CIPN也日益受到重視。由于相關機制復雜，西醫對奧沙利鉑CIPN尚無有效防治措施，而中醫學從患者整體出發，辨證論治，采用內治、外治等多種方法，在奧沙利鉑CIPN的防治方面已經取得了一定成效。但目前多數相關研究仍停留在臨床觀察階段，缺少高質量的循證醫學研究，以及大樣本、多中心、隨機對照雙盲試驗，因此臨床應用證據級別不高。另外，中藥長期應用后潛在的毒性及其對周圍神經保護的分子作用機制仍需將來進一步深入研究。

[1] Kelly H，Goldberg RM.Systemic therapy for metastatic colorectal cancer: current options, current evidence[J].J Clin Oncol,2005，23(20):4553-4560.

[2] Aggarwal S，Chu E.Current therapies for advanced colorectal cancer[J].Oncology (Williston Park),2005，19(5):589-595.

[3] Sereno M，Gutierrez-Gutierrez G，Gomez-Raposo C，et al.Oxaliplatin induced-neuropathy in digestive tumors[J].Crit Rev Oncol Hematol,2014，89(1):166-178.

[4] 湯雨.溫經通絡法治療化療致周圍神經毒性的臨床研究[D].北京：北京中醫藥大學,2016.

[5] 宮朝霞.中藥益氣通絡方治療化療致周圍神經毒性的臨床觀察[D].濟南：山東中醫藥大學,2010.

[6] 袁野.活血通經湯中藥泡洗防治奧沙利鉑所致神經毒性的臨床研究[D].沈陽：遼寧中醫藥大學,2015.

[7] 姚智東，吳洪斌.奧沙利鉑的安全性評價[J].中國新藥雜志，2003，12(7):567-569.

[8] 楊曉燕.化療所致外周神經毒性中西醫研究進展[D].北京：北京中醫藥大學,2013.

[9] 閻麗珠，周潔.益氣溫陽活血法治療奧沙利鉑神經毒性42例[J].世界中西醫結合雜志，2007，2(5):287-288.

[10] 張汀榮，許晨，沈偉生，等.參附注射液聯合肉桂防治奧沙利鉑神經毒性療效觀察[J].中國藥房，2006，17(20):1570-1571.

[11] 蔣梅，陳露，柯曉斌.血痹學說辨治奧沙利鉑藥物神經毒性的思路探討[J].中華中醫藥學刊，2012，30(9):2135-2137.

[12] 周儉，陳鷹娜.溫經湯加減防治奧沙利鉑神經毒性的臨床觀察[J].現代中西醫結合雜志，2012，21(6):618-619.

[13] 陳宇鵬.加味當歸四逆湯預防治療奧沙利鉑所致神經毒性35例臨床觀察[J].臨床醫藥實踐,2009,18(8):1507-1508.

[14] 胡瑩.當歸四逆湯防治奧沙利鉑致慢性外周神經毒性實驗研究[D].南京：南京中醫藥大學,2012.

[15] 魏曉晨，王慧，朱立勤，等.當歸四逆湯預防奧沙利鉑致周圍神經系統毒性的Meta分析[J].山東醫藥，2016，56(5):77-78.

[16] 陳晨.黃芪桂枝五物湯對奧沙利鉑致神經病理性疼痛大鼠鈉離子通道蛋白及基因表達的影響[D].南京：南京中醫藥大學,2014.

[17] 霍介格，胡瑩，楊杰，等.黃芪桂枝五物湯對化療致大鼠周圍神經損傷的作用[J].中醫雜志，2012，53(23):2031-2034.

[18] 曹順金.黃芪桂枝五物湯加味防治奧沙利鉑所致外周神經毒性療效觀察[J].光明中醫，2013，28(1):88-89.

[19] 田君，姚學權，吳曉宇，等.黃芪桂枝五物湯防治奧沙利鉑的周圍神經毒性的系統評價及Meta分析[J].中國實驗方劑學雜志，2013，19(22):325-330.

[20] 劉育明.加減補陽還五湯治療腫瘤化療后神經損傷的臨床觀察[J].現代腫瘤醫學，2014，22(8):1943-1945.

[21] 蔡青，張文潔，趙舒武，等.補陽還五湯對奧沙利鉑致神經病理痛模型大鼠的干預作用[J].天津中醫藥，2016，33(3):169-171.

[22] 李珍，龔建安，李燕輝，等.桃紅四物湯防治奧沙利鉑所致神經毒性37例臨床觀察[J].新中醫，2013，45(6):107-108.

[23] 張萌，王祥麒.王祥麒教授論治惡性腫瘤化療后神經毒性經驗[J].中醫臨床研究，2016，8(5):32-34.

[24] 高音，馮利.淺談針灸在治療腫瘤化療副反應中的應用[J].世界中西醫結合雜志，2012，7(11):1008-1009.

[25] 曾志文，陳永，楊宗保，等.針灸治療對腫瘤免疫的基礎研究和臨床運用[J].中國醫藥科學，2012，2(3):35-37.

[26] 田艷萍，張瑩，賈英杰.溫針灸對奧沙利鉑化療后外周神經毒性的療效觀察[J].天津中醫藥，2011，28(3):212-213.

[27] 孫賢俊，何勝利，陳顥，等.電針為主治療奧沙利鉑神經毒性的臨床研究[J].上海針灸雜志，2012，31(10):727-729.

[28] 鄭磊，馬莉，婁彥妮，等.中醫外治法治療化療性周圍神經病變用藥規律文獻分析[J].中醫雜志，2015，56(17):1509-1512.

[29] 湯秀紅.活血通絡法治療奧沙利鉑引起的神經毒性20例[J].實用中醫內科雜志，2008，22(11):65.

[30] 何斌，楊宇飛.中藥泡洗防治奧沙利鉑所致神經毒性Meta分析[J].遼寧中醫藥大學學報，2013，15(6):146-148.

[31] 李智，易良杰.參附注射液對含奧沙利鉑方案化療引起的周圍神經毒性的預防作用[J].中國醫學創新，2016，13(7):87-90.

[32] 魏曉晨，朱立勤，王春革，等.參附注射液預防化療致周圍神經毒性療效及安全性的Meta分析[J].中國實驗方劑學雜志，2016，22(12):209-214.

[33] 高潔，戴功.參麥注射液防治奧沙利鉑化療所致毒性臨床研究[J].中國當代醫藥，2012，19(13):44-45.

[34] 崔慧娟,李歐靜,譚煌英,等.黃芪注射液防治含奧沙利鉑化療方案所致神經毒性效果的臨床觀察[J].藥物不良反應雜志,2009,11(4):249-252.

(本文編輯：石 康)

10.3969/j.issn.1002-2619.2016.12.035

※ 項目來源：國家自然科學基金項目(編號：81520108031，81673784，81573805，81473478，81373862)；上海市科學技術委員會資助項目(編號：16401930700，16401970500，14430722900)；上海市進一步加快中醫藥事業發展三年行動計劃(編號：ZY3-CCCX-3-3012)；上海市衛生局青年基金(編號：20154Y0001)；上海市申康醫院發展中心資助項目(編號：SHDC12015124)

黃忠瑜(1988—)，男，碩士。從事中西醫結合防治惡性腫瘤的臨床及科研工作。

R289.65；R730.5

A

1002-2619(2016)12-1895-04

2016-10-10)

△ 通訊作者：上海中醫藥大學附屬曙光醫院腫瘤科，上海 201203