慢性肝病合并布氏桿菌感染24例臨床分析及文獻復習

江小柯 范竹萍 張炳勇 白陽秋 李修嶺 王菲

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·臨床與基礎研究·

慢性肝病合并布氏桿菌感染24例臨床分析及文獻復習

江小柯 范竹萍 張炳勇 白陽秋 李修嶺 王菲

目的 研究慢性肝病合并布氏桿菌感染的流行病學、臨床表現、實驗室檢查及治療特征。方法 對我院2000年1月1日至2016年1月31日收治的24例慢性肝病合并布氏桿菌感染的病例進行回顧性分析，包括流行病學資料、人口學資料、臨床表現、生化指標、血培養等。結果 男性15例，女性9例。16例患者有密切牛、羊接觸史，5例患者嗜好進食烤羊肉串或者喝生牛奶，3例患者接觸途徑不明。24例患者全部伴有發熱，高熱16例，熱型以弛張熱多見，波狀熱僅見于2例患者。乏力20例，多汗18例，腹痛12例，脾大20例。血小板減少20例，所有病例C反應蛋白均升高，白蛋白均下降，轉氨酶多輕度升高，以AST升高為主。腹水檢查中細胞數多輕度增加，波動在206～358×106/L之間，均以單核細胞升高為主，與自發性腹膜炎患者不同。試管凝集試驗陽性11例，陰性5例，8例患者未行此項檢查。所有病例血培養陽性，血培養天數最短3 d，最長9 d，多數在4～5 d。治療上多選擇多西環素聯合慶大霉素或者多西環素聯合利福平，共6周。21例患者痊愈，2例患者復發，1例患者因并發重癥肝炎死亡。結論 慢性肝病合并布氏桿菌感染患者臨床表現多不典型，部分患者試管凝集試驗假陰性，而血培養周期長；治療上常規抗生素效果差，敏感抗生素有并發重癥肝炎的風險，應避免選用肝毒性較大藥物，密切監測肝功能。

肝炎；肝硬化；布氏桿菌；發熱

布氏桿菌病是由布氏桿菌引起的急性或慢性傳染病，臨床上主要表現為病情輕重不一的發熱、多汗、關節痛等，少數可引起多系統損害。多見于牧區，中部及南方地區少見。血培養或骨髓培養是診斷布氏桿菌病的金標準。慢性肝病患者合并布氏桿菌感染時往往癥狀不典型；試管凝集實驗在部分患者呈現假陰性結果，而血培養周期長，易導致誤診；治療上存在加重肝損傷甚至并發重癥肝炎的風險。現對我院2000年1月至2016年1月收治的24例慢性肝病合并布氏桿菌感染的病例進行總結，以提高對該病的認識。

資料和方法

一、一般資料

2000年1月至2016年1月我院共收治24例慢性肝病合并布氏桿菌感染的患者。其中男性15例，女性9例，年齡介于40～71歲，平均年齡56歲，以中老年患者多見。慢性乙型肝炎合并布氏桿菌感染16例，丙型肝炎合并布氏桿菌感染6例，酒精性肝病合并布氏桿菌感染2例。其中各種肝炎合并布氏桿菌感染7例，肝硬化失代償期患者合并布氏桿菌感染17例。其中16例患者有密切牛、羊接觸史，多從事牧羊、屠羊、加工羊毛制品、獸醫等職業，5例患者嗜好進食烤羊肉串或者喝生牛奶，3例患者接觸途徑不明。

二、臨床表現

24例患者全部伴有發熱，高熱16例(66.7%)，中等發熱4例(16.7%)，低熱4例(16.7%)。弛張熱多見，波狀熱僅見于2位患者。乏力20例，多汗18例，腹痛12例，脾大20例。

三、實驗室檢查

(一)血常規 白細胞降低8例，占33.3%，波動于2.6～3.4×109之間。白細胞數正常者16例，波動于3.9～8.9×109之間。中性粒細胞比例多正常，減低4例，占16.7%，無中性粒細胞升高病例。淋巴細胞比例升高7例，占29.2%，余淋巴細胞比例正常。24例患者均貧血，血紅蛋白波動在103～122 g/L之間。血小板減少20例，占83.3%，波動在36～83×109之間。C反應蛋白均升高，波動在10.6～88.9 mg/L之間。血沉升高13例，占54.2%，波動在31～73 mm/h。

(二)肝功能 ALT輕度升高者15例，占62.5%，波動于51～85 U/L之間；AST升高22例，占91.7%，波動在64～147 U/L之間；AST升高為主。24例患者白蛋白水平均降低，波動在21.2～34.6 g/L之間。總膽紅素升高17例，占70.8%，波動在28.7～77.1 μmol/L之間。直接膽紅素升高21例，占87.5%，波動在7.7～40 μmol/L之間。堿性磷酸酶升高9例，占37.5%，波動在128～165 U/L之間。谷氨酰轉肽酶升高18例，占75.0%，波動在74～137 U/L之間。乳酸脫氫酶升高20例，占83.3%，波動在338～477之間。IgG升高21例，占87.5%，波動在15.9～19.9 g/L之間。

(三)腹水檢查 共有肝硬化腹水患者12例，行腹腔穿刺術。腹水顏色淡黃色透明5例，占41.7%，黃色微混7例，占58.3%；李凡他試驗陽性共11例，占91.7%，凝固物多無。細胞數均輕度升高，波動在206～358×106/L之間，以單核細胞升高為主；單核細胞數158～347×106/L之間，單核細胞比例波動在70.0%～96.9%之間。多核細胞數及比例均無升高；多核細胞數波動在11～89×106/L之間，多核細胞比例波動在3.1%～30.0%之間。

(四)病原學檢查 試管凝集試驗陽性11例，占45.8%，陰性5例，占20.8%，8例未行此項檢查。

共抽取血培養65份，55份血培養陽性，血培養天數最短3 d，最長9 d，多數在4～5 d。

四、診斷依據

依照衛生部地方病防治司頒布的布氏菌病診斷標準：①明確的流行病學接觸史；②相關臨床癥狀和體征；③病原體分離、試管凝集試驗、補體結合試驗、抗人球蛋白試驗陽性。凡具備①、②和③項中任何一項陽性即可確定為布氏桿菌病。

五、治療

(一)誤診情況 患者發病至確診時間多較長，通常輾轉2～3家醫院，確診時間波動在14～67 d之間。12例肝硬化腹水患者初始均按照自發性腹膜炎給予三代頭孢甚至碳青霉烯類抗生素應用，并給予抗病毒、保肝、補充白蛋白等治療，患者仍間斷發熱。4例患者誤診為膽囊結石、膽囊炎。2例患者誤診為骨關節病。1例患者誤診為藥物熱。

(二)治療方案選擇 抗菌治療為主，同時給予抗病毒、保肝及對癥支持治療。多選用多西環素聯合慶大霉素或者多西環素聯合利福平，共6周，敏感抗生素治療2～4 d后體溫多回復正常。復發病例可選用多西環素+利福平+鏈霉素。2例患者采用多西環素+利福平聯合治療后出現肝損傷加重，停用利福平、換用復方磺胺甲惡唑片，同時給予保肝治療后好轉。1例患者給予多西環素+利福平治療后出現重癥肝炎，停用利福平并給予保肝、退黃及人工肝治療后患者仍無好轉，自動出院后死亡。

六、轉歸

21例患者痊愈，占87.5%，2例患者復發，1例患者因并發重癥肝炎后死亡。

討 論

布氏桿菌病是由布氏桿菌引起的人畜共患傳染病，流行于世界各地，我國多見于內蒙古、東北、西北等半牧或全牧區，中部及南方地區少見。本組24例患者中，誤診19例，高達79.2%，與上述地區醫生對該病認識不足有關。患者在確診前，輾轉多家醫院，從發病至確診周期長，往往需等待血培養陽性方能確診，而布氏桿菌生長緩慢，陽性率低，易引起誤診、漏診。流行病學資料對于確定診斷具有重要意義，人類主要通過接觸流產、死胎的病畜、飲用未消毒的牛奶或羊奶感染[1]。詳細詢問患者職業或生活習慣，若有明確的病畜接觸史，伴隨長期不明原因的發熱，應考慮到本病的可能。中部地區自20世紀90年代以來布氏菌病疫情活躍，發病率逐年升高，應引起重視[2]。

布氏桿菌病發病機制以遲發型變態反應為主，臨床上以發熱、多汗、頭痛、關節痛、睪丸炎、肝脾腫大為主要表現，發熱以波狀熱為主。但本組病例中，除發熱外，患者多不具備典型的臨床表現，且發熱以弛張熱多見，波狀熱僅見于8.3%的病例。布氏桿菌病胃腸道累及較少而肝臟損傷多較輕微，本組病例中患者伴隨的消化系統癥狀多較輕微，且缺乏特異性，可能與此有關。肝臟是布氏桿菌的主要靶器官，病理上肝細胞以變性、腫脹為主，壞死輕微，轉氨酶多輕到中度升高[3-4]。本組24例患者肝功能損傷多較輕微，轉氨酶輕度升高，與既往文獻報道一致[3-4]。在本組12例肝硬化腹水合并布氏桿菌感染病例中，腹水中白細胞數多輕度升高，且以單核細胞為主，與通常自發性腹膜炎中以多核細胞升高為主不同，與Kantarceken等[5]的報道一致。布氏桿菌所致腹腔積液可能與肝硬化患者庫普弗細胞功能下降及整體細胞免疫受損有關[5]。當然機體營養、免疫狀態，感染細菌類別、傳播途徑等都在一定程度上影響疾病的發生發展。本組病例中，患者白細胞數多正常，部分患者淋巴細胞比例升高，多伴有輕度貧血，血小板減少常見。血細胞減少主要考慮兩方面的原因：一方面本組病例多伴有脾大、脾功能亢進，另一方面內毒素及菌體本身皆可引起人體的過敏反應，導致體液免疫亢進，在抗感染的同時損傷不同階段造血細胞，引起不同類型血細胞減少[6]。C反應蛋白升高見于所有的病例。根據趙旭春等[7]的報道，C反應蛋白升高可能與布氏桿菌釋放的內毒素所致全身炎癥反應有關，且與炎癥反應的強度正相關，有效抗生素治療后C反應蛋白水平迅速下降，與Demirdag等[8]研究一致。慢性肝病合并布氏桿菌感染時，癥狀、體征上多無特異性臨床表現，若患者持續發熱、但轉氨酶僅輕度升高，肝硬化腹水患者腹水中白細胞數升高以單核細胞升高為主，且對常規抗感染治療效果不佳，結合患者的流行病學病史，應考慮到布氏桿菌感染的可能。

布氏桿菌病診斷的“金標準”是從血液、骨髓或者其他標本中分離或培養到布氏桿菌，骨髓標本的檢出率均比血液標本更高，檢測時間更短。布氏桿菌生長緩慢，在血瓊脂平板上孵育時間為4～5 d。對于疑似病例，應延長培養至4周。血清學試驗可以通過特異性抗體滴度的增高間接診斷布氏桿菌感染，抗體滴度≥1∶160或滴度增高4倍提示為活動期感染。疾病早期血清學試驗可能陰性，臨床疑似病例應在1～2周后重復檢測[9]。本組病例中，血培養時間多數在4～5 d，與布氏桿菌生長緩慢有關，最長1例培養至第9天時血培養陽性，臨床上對于高度可疑病例應與實驗室溝通，延長培養時間，對于提高診斷率具有重要意義。另有5例患者試管凝集試驗陰性，但血培養陽性，提示試管凝集試驗存在假陰性可能，臨床上高度可疑患者應同時行抗體檢查并留取血培養標本，必要時行骨髓穿刺以提高陽性率。

布氏桿菌主要在胞內生存繁殖，故很難根治且易復發，國內外抗布氏桿菌治療多選用多西環素聯合慶大霉素或者多西環素聯合利福平[10]。慢性肝病患者本身存在不同程度的肝功能減退,這些藥物尤其是利福平存在肝損傷的可能性[11]。在Ozturk-Engin等[12]的研究中，多西環素聯合氨基糖苷類藥物對于布氏桿菌合并肝損傷的患者似乎療效更佳，副作用更小。本組24例中2例患者采用多西環素+利福平聯合治療后出現肝損傷加重，停用利福平、換用復方磺胺甲惡唑片，同時給予保肝治療后好轉。1例患者給予多西環素+利福平治療后出現重癥肝炎，停用利福平并給予保肝、退黃及人工肝治療后患者仍無好轉，自動出院后死亡。治療上應盡量避免選用肝毒性藥物，密切監測肝功能，一旦發現肝損傷加重，立即停用可疑藥物。

[1] Pappas G，Akritidis N，Bosilkovski M，et al.Brucellosis.N Engl J Med，2005，352：2325-2336.

[2] 張更榮，呂家銳，張愛梅，等. 河南省人間布氏菌病流行因素分析.中國地方病防治雜志,2004,19:286-288.

[3] Bzeizi KI，Benmousa A，Sanai FM. Coincidence of acute brucella hepatitis and dengue fever or serologic cross-reactivity? Saudi J Gastroenterol, 2010,16:299-301.

[4] Ulug M, Celen MK, Ayaz C. An unusual presentation of brucellosis: acute hepatitis. Braz J Infect Dis, 2010, 14: 641-642.

[5] Kantarceken B, Harputluoglu MM, Bayindir Y, et al. Spontaneous bacterial peritonitis due to Brucella Melitensis in a cirrhotic patient. Turk J Gastroenterol, 2005, 16：38-40.

[6] 邵宗鴻.免疫性血細胞減少癥的診治進展. 中國實用內科雜志，2006，26：481-483.

[7] 趙旭春，劉穎翰，曹文智，等. 急性布氏菌病患者血C反應蛋白測定. 中華實驗和臨床感染病雜志(電子版)，2010，4：24-26.

[8] Demirdag K，Ozden M，Kalkan A, et al. Serum cytokine levels in patients with acute brucellosis and their relation to the traditional inflammatory markers. FEMS Immunol Med Microbiol, 2003, 39: 149-153.

[9] 劉宗英，張炳昌，金炎，等. 布氏桿菌感染的實驗室診斷. 中華檢驗醫學雜志，2014, 37: 987-988.

[10] Ersoy Y, Sonmez E, Tevfik MR, et al. Comparison of three different combination therapies in the treatment of human brucellosis. Trop Doct, 2005, 35: 210-212.

[11] Jeong I, Park JS, Cho YJ, et al. Drug-induced hepatotoxicity of anti-tuberculosis drugs and their serum levels. J Korean Med Sci, 2015, 30: 167-172.

[12] Ozturk-Engin D, Erdem H, Gencer S, et al. Liver involvement in patients with brucellosis: results of the Marmara study. Eur J Clin microbial infect dis, 2014, 33: 1253-1262.

(本文編輯：易玲)

450000 河南鄭州 河南省人民醫院消化內科

范竹萍，Email：zhuping_fan@163.com

2016-07-20)