非酒精性脂肪性肝病藥物研發(fā)終點(diǎn)必須為臨床獲益

信豐智　范建高

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非酒精性脂肪性肝病藥物研發(fā)終點(diǎn)必須為臨床獲益

信豐智范建高

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver,NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)及其相關(guān)肝硬化。隨著肥胖癥、糖尿病和代謝綜合征全球化流行趨勢(shì)，NAFLD現(xiàn)已成為包括我國(guó)在內(nèi)的世界諸多國(guó)家和地區(qū)慢性肝臟疾病的首要病因。NAFLD不僅增加肝臟疾病殘疾和死亡而且增加心血管事件相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)。即使尚未進(jìn)展至肝硬化，NAFLD仍可增加包括肝細(xì)胞癌(hepatic cellular carcinoma,HCC)在內(nèi)的多種癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1-3]。目前美國(guó)NALFD相關(guān)肝移植需求量即將超過(guò)丙型肝炎相關(guān)終末期肝病以及HCC[4,5]。減肥是防治NAFLD和NASH的重要治療措施，但是患者通常難以成功減肥并保持減重目標(biāo)[6, 7]。減肥手術(shù)雖可有效減肥和治療代謝紊亂[8]，但減肥手術(shù)存在一定風(fēng)險(xiǎn)，絕大多數(shù)NAFLD患者并不適合或愿意接受減肥手術(shù)。因此，針對(duì)NAFLD的新藥研發(fā)意義重大且迫在眉睫。

藥物研發(fā)是一個(gè)多步驟的漫長(zhǎng)過(guò)程，需要經(jīng)歷藥物靶點(diǎn)確定、臨床前評(píng)估、藥物劑量及安全性實(shí)驗(yàn)、以及進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)確定藥物療效和安全性等一系列流程，才有可能通過(guò)相關(guān)監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)上市。目前由各國(guó)學(xué)術(shù)組織公布的大多數(shù)有關(guān)NASH的2B期藥物療效的臨床試驗(yàn)并未發(fā)現(xiàn)可供上市的藥物作用靶點(diǎn)。這些短程和中程臨床試驗(yàn)多以肝活檢組織學(xué)方法評(píng)估疾病活動(dòng)度減輕程度作為終點(diǎn)事件。有關(guān)NASH治療的藥物研發(fā)越來(lái)越成為當(dāng)前熱點(diǎn)，近幾月來(lái)美國(guó)官方臨床試驗(yàn)網(wǎng)站(clinicaltrials.gov)已有超過(guò)100項(xiàng)NASH藥物臨床試驗(yàn)注冊(cè)。……