研究發現抗癌藥Nutlins的秘密

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研究發現抗癌藥Nutlins的秘密

p53是一種腫瘤抑制蛋白，具有反式激活功能及廣譜腫瘤抑制作用。腫瘤細胞內的p53蛋白通常會發生變異，干擾細胞的正常生長調控機制。抗癌藥物Nutlins為MDM2的小分子拮抗劑，具有促進p53激活的功能，從而激活人體自身的癌癥抑制機制阻止癌癥生長，同時避免一些化療的損傷效應。然而，Nutlins到底是將癌細胞殺死了，還是僅僅使之暫時處于休眠狀態，一直是個謎。最近澳大利亞Walter and Eliza Hall Institute的研究人員通過實驗發現，Nutlins能使癌細胞自我毀滅。研究的相關結果于2016年2月18日發表在《Cell Reports》上。

通過基因技術，研究人員建立了p53主要作用靶標(p21,Puma及Noxa)缺失的小鼠模型，通過體內外實驗發現僅在Puma缺失模型中，Nutlins誘導的未轉化淋巴樣細胞及μ-Myc淋巴瘤的殺滅作用明顯減弱。通過CRISPR/Cas9建立的Puma基因缺失的人類造血癌細胞株實驗發現，細胞對Nutlins介導的細胞死亡具有明顯的耐藥性。這些實驗結果表明，與介導細胞周期停滯或衰老的p21不同，Puma介導細胞死亡，Puma是Nutlins對非基因毒性p53激活治療反應的決定因素。這表明，就人類腫瘤而言，Puma的表達可以預測患者對MDM2拮抗劑的應答情況。

研究人員認為，該研究有利于Nutlins的深入研究與利用，如Nutlins配伍藥物的選擇。

DOI:(Cell Reports, 2016, 10.1016/j.celrep.2016.01.059 溫玉琴 編譯)