甲狀腺相關性眼病眼外肌病變的治療進展

黃勇志 何劍峰

(1 中國人民解放軍第三○三醫院，南寧市 530021，E-mail：baozi8191@163.com；2 廣西醫科大學第一附屬醫院眼科，南寧市 530021)

綜 述

甲狀腺相關性眼病眼外肌病變的治療進展

黃勇志1何劍峰2

(1 中國人民解放軍第三○三醫院，南寧市 530021，E-mail：baozi8191@163.com；2 廣西醫科大學第一附屬醫院眼科，南寧市 530021)

甲狀腺相關性眼病(TAO)是自身免疫性疾病，眼外肌病變是其主要的臨床表現之一，表現為眼外肌梭形肥大、限制性斜視、復視。病變處于活動期時，應積極應用藥物和(或)放射治療，有效控制炎癥，減少致殘，在控制甲狀腺功能、控制吸煙的基礎上應用糖皮質激素治療效果良好，必要時可聯合或單獨使用免疫抑制劑、免疫分子拮抗劑、生長抑素類藥物或免疫球蛋白；病變處于靜止期時，可進行眼外肌手術治療糾正眼位，消除復視，重建雙眼單視。

甲狀腺相關性眼病；眼外肌病變；治療；進展；綜述

甲狀腺相關性眼病(thyroid-associated ophthalmopathy，TAO)，也叫Graves眼病，是器官特異性自身免疫性疾病，其病因和發病機制尚未明確。眼外肌是其眼部最常受累且最具特點的組織，近70%的TAO患者存在眼外肌病變，且病程較長、病情易反復，炎癥期可能進展和持續6～24個月，個別延長至5年，通常持續1～3年，緩解后最終靜止。TAO眼外肌病變早期急性充血可能有眼外肌功能限制。而晚期眼外肌纖維化則導致不可逆性限制性斜視。TAO眼外肌病變的典型癥狀有復視、眼球運動受限和代償頭位，其治療仍是臨床的難點。本文對TAO眼外肌病變的特點及治療方法作一綜述。

1 TAO眼外肌病變特點

TAO眼外肌病變時，淋巴細胞不均勻浸潤眼外肌，并伴有氨基葡聚糖(glycosaminoglycan，GAG)在細胞間質的沉積，活化的成纖維細胞(fibroblast，OF)產生透明質酸于組織間隙。這引起眼外肌水腫，以眼外肌梭型肥大為特征，可增大2～8倍，導致突眼、暴露性角膜炎、壓迫性視神經病變、眼球運動受限與復視[1]。大多數為雙眼先后受累，真正的單眼受累很少見；受累肌肉常不對稱受累，下直肌最容易受累，其余依次為內、上、外直肌。眼外肌受累一般表現在肌腹增粗而肌腱不受累，但也有累及肌腱的報告[2]。因此，臨床上放射影像學發現眼外肌增粗并累及肌腱時，不能由此排除TAO，詳細的病史和體格檢查以及實驗室檢查十分必要。

2 TAO眼外肌病變的非手術治療

2.1 一般治療

2.1.1 控制甲狀腺功能狀態：無論疾病處于活動期還是靜止期，也不管疾病的嚴重度，對于每位TAO眼外肌病變患者，均需要將甲狀腺功能控制在正常范圍內，因此，治療需要眼科醫師與內分泌醫師的團隊合作。研究表明[3]，相對于甲狀腺功能正常的患者，未控制甲狀腺功能(甲亢或甲低)的患者更可能罹患嚴重的TAO眼外肌病變。

2.1.2 控制吸煙：吸煙與TAO疾病的發生、發展、嚴重程度密切相關，并降低患者藥物治療的效果[3-4]。

2.1.3 角膜潤滑劑及眼膏：TAO眼外肌病變常因眼球運動受限，特別是最常見的下直肌病變，Bell征陰性，同時伴有特征性的上瞼退縮及眼突，導致眼瞼閉合不全，角膜暴露，有必要使用角膜潤滑劑，以及夜間睡眠時加用眼膏保護角膜。

2.2 糖皮質激素治療 糖皮質激素是目前公認療效最為確切的一種藥物，主要作用是抗炎和免疫抑制，其用藥途徑包括局部滴眼、局部注射、口服、靜脈滴注等。

2.2.1 局部激素治療：局部滴眼劑包括妥布霉素地塞米松滴眼液、氟米龍滴眼液等。局部使用可減輕患者眼部癥狀，但使用時間不宜過長，并應注意復查眼壓。曲安奈德20～40 mg球旁注射可有效改善復視和眼球活動，減輕眼外肌水腫，且可反復注射，無激素全身不良反應，可單獨或聯合全身激素治療。Bordaberry等[5]觀察21例42眼重復多次球旁注射曲安奈德20 mg(間隔2周)，平均臨床活動性評分(Clinical Activity Score，CAS)從6.38+/-1.49降至1.8+/-1.12，效果良好，其中2例眼壓短暫升高，使用局部降眼壓滴眼液后眼壓得到控制。

2.2.2 全身激素治療：全身應用激素治療包括口服和靜脈糖皮質激素(intravenous glucocorticoids，IVGC)。靜脈用藥比口服用藥效果好，前者反應率達到80%，而后者僅為50%[3]。Macchia等[6]對比甲潑尼龍沖擊治療與口服潑尼松治療效果，發現兩種方法均能明顯改善病情，減輕眼部炎癥，改善復視癥狀，但大劑量甲強龍沖擊治療具有起效快、效果好、副作用小、不易復發的優點。甲潑尼龍沖擊療法一般用法為每日靜脈滴注0.5～1 g，連用3 d，間隔4 d，期間每日口服潑尼松片40 mg，治療2～3個療程。全身長期用藥副作用為骨質疏松、肝功能損害甚至肝衰竭，這與過高的激素累積量有關。但一個療程甲潑尼龍靜脈累積量<8 g是安全的[3]。心肌梗死是其罕見的嚴重并發癥。Owecki等[7]報告靜脈甲潑尼龍沖擊治療(1 g/d)會引發嚴重高血壓，沖擊治療第5天即有患者并發心肌梗死。

2.3 免疫抑制劑治療 環孢霉素、環磷酰胺、雷公藤、甲氨蝶呤等均是臨床上常用免疫抑制藥物。藥物通過抑制細胞毒性T淋巴細胞活性，抑制單核細胞與巨噬細胞的抗原表達，并選擇性抑制T輔助細胞活性，抑制細胞因子的產生而影響體液免疫與細胞免疫。環孢霉素已較普遍應用在TAO治療上，其能使腫大的眼外肌體積縮小。然而，王堅等[4]提出雷公藤比環孢霉素治療更有效，效果近似于潑尼松，但比潑尼松更能耐受。Tanikawa等[8]報告使用環磷酰胺靜脈沖擊療法治療1例激素治療反應差的TAO患者，取得良好效果。目前的研究認為環孢霉素與糖皮質激素聯用效果優于單用任一種藥物，特別是對于治療糖皮質激素抵抗以及病變持續活動需要長期干預的TAO患者。

2.4 免疫分子拮抗劑治療 B淋巴細胞在TAO中的作用是必不可少的，因此，消除B淋巴細胞以及干擾B淋巴細胞表面同源分子對自身免疫性疾病的治療有重要作用[9]。利妥昔單抗(rituximab，RTX)是CD20單克隆抗體，通過與成熟B淋巴細胞表面表達的CD20的黏合從而阻斷B淋巴細胞的活化與分化，達到治療TAO的目的，但不影響干細胞分化為B淋巴細胞及漿細胞產生免疫球蛋白[10]。Salvi等[11]對比研究RTX與IVGC對TAO的治療效果，結果顯示二者均能改善病情，減輕炎癥，但RTX治療效果好于IVGC，且副作用RTX組為30%，少于IVGC組的45%。RTX是治療TAO最有前景的生物制劑[12]。

2.5 生長抑素類藥物治療 研究表明，長效奧曲肽與蘭瑞肽對TAO治療有效果，但因費用昂貴，臨床應用較少。Kung等[13]研究發現奧曲肽在減少眼外肌腫大方面不如糖皮質激素效果好。Chang等[14]應用蘭瑞肽治療TAO患者60例，每兩周肌注30 mg，12周時向下復視明顯好轉，24周后需要糖皮質激素治療以及手術治療的患者比例均低于安慰劑組。

2.6 免疫球蛋白治療 大劑量靜脈注射免疫球蛋白可通過抑制受體而使免疫活性細胞減少，抑制細胞因子的釋放及其對細胞因子受體的調節，溶解免疫補體，通過抗獨特型抗體阻斷抗原決定簇等機制發揮治療作用[15]。Kahaly等[16]對比免疫球蛋白與潑尼松對TAO的治療效果發現，前者的成功率為62%，后者為63%，但免疫球蛋白組治療后患者眼外肌面積明顯減少，且副作用較潑尼松組更小、更少。

2.7 抗氧化劑治療 Bouzas等[17]的研究表明，口服抗氧化劑別嘌呤醇以及煙酸胺治療能改善TAO患者的眼部炎癥。其作用機制是清除超氧自由基及過氧化物從而抑制成纖維細胞的增殖和GAG的產生。

2.8 依那西普和英夫利昔單抗治療 依那西普和英夫利昔單抗為抗腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)藥物。Paridaens等[18]報告采用依那西普治療10例TAO患者，25 mg，2次/周，共12周，治療后患者CAS下降60%，眼部指數下降24%，眼部癥狀得到抑制。Komorowski等[19]報告應用英夫利昔單抗治療TAO患者1例，效果良好。但單抗治療仍缺少大樣本研究，尚需要進一步隨機對照研究來證實其臨床治療效果。

2.9 放射治療 眼眶放射治療通過抗炎和局部免疫抑制發揮治療作用，已有60年歷史，其對于活動性特別是眼外肌近期受累或加重的TAO患者效果較好，而對病程較長或者靜止期患者效果較差，有效率約為60%，但聯合大劑量全身糖皮質激素治療效果則優于任何單一方法的治療[20]。Kuhnt等[21]建議放射治療前以及治療過程中應用糖皮質激素聯合治療。Nasr等[22]應用糖皮質激素聯合眼眶放射治療中、重度TAO取得良好療效，有效率為70%。歐洲Graves眼病專家組[3]推薦的放射劑量為每只眼20 Gy，分10次照射，持續2周，與每周1Gy共20周的治療效果等同，但后者患者耐受更好。通過放射照射與虛假照射對比研究證明，放射照射能改善復視及眼肌運動。理論上放射治療有致癌的風險，因此，一般不推薦年輕人特別是35歲以下的患者使用放射治療。同時，觀察到少數放射治療的患者出現微血管病變，因此嚴重高血壓或糖尿病視網膜病變是眼眶放射治療的絕對禁忌證。

2.1099锝-亞甲基二磷酸鹽(technetium-99 conjugated with methylene diphosphonate，99Tc-MDP)治療 潘衛民等[23]對比免疫抑制和99Tc-MDP單用或聯用治療TAO的效果，發現免疫制劑組總有效率為86.36%(19/22)，嚴重副作用發生率為36.36%(8/22)；99Tc-MDP治療總有效率為85.00%(17/20)，嚴重副作用發生率為10.00%(2/20)；二者聯合治療總有效率為91.67%(22/24)，嚴重副作用發生率為8.33%(2/24)；表明免疫抑制劑聯合99Tc-MDP治療TAO效果較單一方法好，效果滿意，副作用發生率明顯下降。

3 非手術療法的選擇

對于TAO眼外肌病變患者的藥物療法，首先要控制甲狀腺功能，這是最基礎的治療。因為不正常的甲狀腺功能狀態(甲亢或甲低)會影響疾病的發展以及影響藥物治療效果。其次，要判斷疾病處于活動期還是靜止期。Mourits等[24]提出的CAS應用較廣泛：(1)在最近4周有疼痛或眼球壓迫感；(2)在最近4周，在向上、向下或兩側注視時有疼痛；(3)眼瞼發紅；(4)球結膜彌漫性發紅至少1個象限；(5)眼瞼腫脹；(6)球結膜水腫；(7)淚阜腫大；(8)在近1～3個月眼球突出增加2 mm以上；(9)在1～3個月眼球運動在任何一個方向減少5度以上；(10)在近1～3個月視力下降1行以上。每項為1分，CAS分值≥3提示處于活動期。除了應用CAS評分評估病情處于活動期還是靜止期外，還可以參考以下檢驗或檢查結果進行評估，如促甲狀腺激素受體抗體、白介素-6、細胞間黏附分子1、MRI、核素掃描等。活動期眼外肌病變行藥物治療效果好。最后，評估病情嚴重度。眼外肌功能障礙程度分為輕中重：輕度， 間歇復視，僅在疲勞時出現；中度， 非持久復視，在第二眼位時出現；重度， 持續性復視，在第一眼位和閱讀位時出現。歐洲Graves眼病專家組建議對間斷或持續復視，中或重度軟組織受累患者應用免疫抑制藥物治療[3]。Bartalena[12]指出，最有效的是糖皮質激素沖擊治療，如果第一療程治療反應差，第二療程可聯合眼眶放射治療；或者口服糖皮質激素聯合環孢霉素治療；治療方法尚無統一標準，可根據個人經驗用藥；若僅短暫復視或無復視，軟組織輕微受累，僅需一般性支持治療。4 TAO眼外肌病變的手術治療

由于TAO眼外肌病變炎癥期后慢性纖維化進程可導致眼外肌功能永久性改變，肌肉纖維化、粘連、梗阻，導致限制性斜視、復視、代償頭位的發生，藥物治療很少能使癥狀完全緩解，手術治療對疾病的康復很重要。TAO患者限制性斜視的發生率為17%～51%[25]。功能障礙是考慮手術最重要的因素，而在第一眼位和向下注視時出現明顯復視是最重要的功能障礙，同時，功能障礙也包括代償頭位(經常引起背部頸部疼痛)，這些都是手術明顯的適應證。雖然有直肌縮短術的研究報告[25-26]，但其并不是主要的手術方式，僅是一些特殊情況下，與直肌后退術聯合。絕大多數專家建議行直肌松解后退術治療TAO眼外肌病變。手術時機很難確定，大多數斜視專家建議需等待患者眼球運動檢查穩定6～12個月后方行斜視矯正術[3，26-28]。然而，鑒于部分患者在工作和生活中需忍受嚴重的異常頭位和(或)令人心煩的復視，早期手術干預有益處[29]。TAO手術方式有眼眶減壓術、眼外肌手術及眼瞼手術，當需要行多種手術時，按前面的先后順序依次進行[3，27，30]。手術目標是在第一眼位、閱讀位重建雙眼單視。不同術式治療TAO眼外肌病變的成功率相近，且患者需要多次手術，水平斜視成功率為60%～80%，垂直斜視成功率可高達90%[30]。

綜上所述，TAO眼外肌病變的治療方法不少，目前尚無公認的標準治療方案，要正確評估病情，采取合理的治療，緩解病情，減少致殘，晚期的手術治療能改善患者生活質量。

[1] Pappa A,Lawson JM,Calder V.T cells and fibroblasts in affected extraocular muscles in early and late thyroid associated ophthalmopathy[J].Br J Ophthalmol,2000,84(5):517-522.

[2] Ben Simon GJ,Syed HM,Douglas R,et al.Extraocular muscle enlargement with tendon involvement in thyroid-associated orbitopathy[J].Am J Ophthalmol,2004,137(6):1 145-1 147.

[3] Bartalena L,Baldeschi L,Dickinson A,et al.Consensus statement of the European Group on Graves′ orbitopathy (EUGOGO) on management of GO[J].Eur J Endocrinol,2008,158(3):273-285.

[4] 王 堅,王揚天,邵加慶,等.Graves眼病部分免疫抑制劑療效探討[J].中華內科雜志,2004,43(2):125-127.

[5] Bordaberry M,Marques DL,Pereira-Lima JC,et al.Repeated peribulbar injections of triamcinolone acetonide:a successful and safe treatment for moderate to severe Graves′ ophthalmopathy[J].Acta Ophthalmol,2009,87(1):58-64.

[6] Macchia PE,Bagattini M,Lupoli G,et al.High-dose intravenous corticosteroid therapy for Graves′ ophthalmopathy[J].J Endocrinol Invest,2001,24(3):152-158.

[7] Owecki M,Sowiński J.Acute myocardial infarction during high-dose methylprednisolone therapy for Graves′ ophthalmopathy[J].Pharm World Sci,2006,28(2):73-75.

[8] Tanikawa T,Okada Y,Tanaka Y.Intravenous cyclophosphamide pulse therapy is effective for refractory Graves′ ophthalmopathy[J].J UOEH,2006,28(2):185-191.

[9] 陸 燕,魏銳利.甲狀腺相關性眼病的免疫學機制及治療新靶點[J].眼科新進展,2011,31(1):83-86.

[10]沈 冰,周穎明,王 玲.甲狀腺相關性眼病的治療進展[J].中華臨床醫師雜志:電子版,2011,5(10):2 954-2 956.

[11]Salvi M,Vannucchi G,Campi I,et al.New immunomodulators in the treatment of Graves′ ophthalmopathy[J].Ann Endocrinol (Paris),2008,69(2):153-156.

[12]Bartalena L.What to do for moderate-to-severe and active Graves′ orbitopathy if glucocorticoids fail?[J].Clin Endocrinol (Oxf),2010,73(2):149-152.

[13]Kung AW,Michon J,Tai KS,et al.The effect of somatostatin versus corticosteroid in the treatment of Graves′ ophthalmopathy[J].Thyroid,1996,6(5):381-384.

[14]Chang TC,Liao SL.Slow-release lanreotide in Graves′ ophthalmopathy: A double-blind randomized,placebo-controlled clinical trial[J].J Endocrinol Invest,2006,29(5):413-422.

[15]劉福平.甲狀腺相關性眼病的病情評判與治療策略[J].中華臨床醫師雜志:電子版,2010,4(1):4-7.

[16]Kahaly G,Pitz S,Müller-Forell W,et al.Randomized trial of intravenous immunoglobulins versus prednisolone in Graves′ ophthalmopathy[J].Clin Exp Immunol,1996,106(2):197-202.

[17]Bouzas EA,Karadimas P,Mastorakos G,et al.Antioxidant agents in the treatment of Graves′ ophthalmopathy[J].Am J Ophthalmol,2000,129(5):618-622.

[18]Paridaens D,van den Bosch WA,van der Loos TL,et al.The effect of etanercept on Graves′ ophthalmopathy:a pilot study[J].Eye (Lond),2005,19(12):1 286-1 289.

[19]Komorowski J,Jankiewicz-Wika J,Siejka A,et al.Monoclonal anti-TNFalpha antibody (infliximab) in the treatment of patient with thyroid associated ophthalmopathy[J].Klin Oczna,2007,109(10/12):457-460.

[20]Bartalena L,Marcocci C,Tanda ML,et al.Orbital radiotherapy for Graves′ ophthalmopathy[J].Thyroid,2002,12(3):245-250.

[21]Kuhnt T,Müller AC,Janich M,et al.Radiotherapy for Graves′ ophthalmopathy[J].Klin Monbl Augenheilkd,2004,221(11):915-921.

[22]Nasr E,Khater S,Nehme-Nasr D,et al.Corticosteroids and radiotherapy in the treatment of Graves′ ophthalmopathy[J].J Med Liban,2010,58(2):86-90.

[23]潘衛民,譚天秩,王全林,鄭建國.云克聯合免疫抑制劑治療活動期Graves′眼病患者[J].生物醫學工程學雜志,2002,19(2):300-301.

[24]Mourits MP,Prummel MF,Wiersinga WM,et al.Clinical activity score as a guide in the management of patients with Graves′ ophthalmopathy[J].Clin Endocrinol(Oxf),1997,47(1):9-14.

[25]Yoo SH,Pineles SL,Goldberg RA,et al.Rectus muscle resection in Graves′ ophthalmopathy[J].J AAPOS,2013,17(1):9-15.

[26]Yan J,Zhang H.The surgical management of strabismus with large angle in patients with Graves′ ophthalmopathy[J].Int Ophthalmol,2008,28(2):75-82.

[27]Nardi M.Squint surgery in TED--hints and fints,or why Graves′ patients are difficult patients[J].Orbit,2009,28(4):245-250.

[28]El-Kaissi S,Frauman AG,Wall JR.Thyroid-associated ophthalmopathy:a practical guide to classification,natural history and management[J].Intern Med J,2004,34(8):482-491.

[29]Coats DK,Paysse EA,Plager DA,et al.Early strabismus surgery for thyroid ophthalmopathy[J].Ophthalmology,1999,106(2):324-329.

[30]Eckstein A,Schittkowski M,Esser J.Surgical treatment of Graves′ ophthalmopathy[J].Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,2012,26(3):339-358.

黃勇志(1980～)，男，碩士，主治醫師，研究方向：白內障、眼眶。

R 581.11

A

0253-4304(2016)01-0101-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.01.31

2015-06-11

2015-09-08)