2型糖尿病相關炎性細胞因子基因多態性研究進展

鄭鐵騎，邢翔飛

(三峽大學人民醫院宜昌市第一人民醫院，湖北 宜昌 443000)

2型糖尿病相關炎性細胞因子基因多態性研究進展

鄭鐵騎，邢翔飛

(三峽大學人民醫院宜昌市第一人民醫院，湖北 宜昌 443000)

炎癥反應的發生和各類炎性細胞因子表達水平的不同，是影響糖尿病及其并發癥的發生發展的重要因素，各類炎性細胞因子的體內表達又受到基因水平的調控。本文就與2型糖尿病(T2DM)發病相關性較強的5種炎性細胞因子基因多態性(SNP)的研究文獻進行綜述，探討炎性細胞因子的表達及其基因多態性與T2DM的聯系，為T2DM的預防、診斷和治療提供新的思路。

2型糖尿病；炎性細胞因子；基因多態性

2型糖尿病(T2DM)主要病理改變為胰島素抵抗和胰島β細胞進行性衰竭，以高血糖為主要表現特征。T2DM患者大多存在著不同程度的免疫功能紊亂，體內常伴有多種炎性細胞因子濃度的改變，T2DM發生前免疫系統被活化，炎癥標志物能預測T2DM的發生。Cruz等[1]證實通降低體內相關炎性細胞因子的血清濃度，可改善T2DM患者糖代謝的異常。基因多態性在基因水平調控炎性細胞因子的表達，導致體內各類炎性細胞因子的表達發生差異。結合炎性細胞因子抗炎或促進炎癥反應的生物學活性，這種與基因多態性相關聯的血漿蛋白水平差異與炎癥反應相關聯，進而影響T2DM及其并發癥的發生發展。

1 白細胞介素-1(IL-1)

1.1 IL-1與T2DM的發病機制的研究 IL-1家族包括兩個促炎細胞因子(IL-1β和IL-α)和天然的抗炎劑IL-1受體拮抗劑IL-1Rα，在炎癥應激反應的調控中發揮著重要作用。IL-1β在糖尿病的炎癥反應中存在高表達，是導致糖尿病患者β細胞凋亡的關鍵細胞因子。IL-1β在多途徑對β細胞產生毒性作用，可通過核轉錄因子κB(NF-κB)、Jun氨基末端激酶(JNK)、細胞因子信號釋放抑制物3(SOCS-3)等多個途徑介導β細胞的凋亡或導致其功能受損[2]。IL-1Rα能使β細胞的分泌功能得到改善已在多項研究中被證明，表明降低IL-1β的表達有利于預防和治療T2DM。

1.2 1L-1β基因多態性與T2DM的研究 IL-1β基因組位于2號染色體，有7個外顯子和6個內含子，研究證實位于轉錄起始端的-511 bp、-31 bp、+3 945 bp 3個位點存在基因多態性，都是堿基C-T突變。曹勇等[3]研究發現IL-1β基因啟動子區-511C/T位點多態性中CC基因型可能增加糖尿病的發病風險。Juan等[4]研究IL-1β基因與糖尿病腎病的關系發現IL-1β+3945基因多態性與糖尿病腎病無關，而IL-1β-511和IL-1Rα位點基因多態性與糖尿病腎病(DN)具有相關性。紀紅梅等[5]研究發現IL-1β基因rs1143627-C/T基因多態性可能與糖尿病視網膜病變(DR)發病相關，攜有T等位基因者發生DR的可能性增加。IL-1β的基因多態性的研究中發現不同的基因型的表達與各類并發癥的發生具有相關性。

2 白細胞介素-6(IL-6)

2.1 IL-6與T2DM的發病機制的研究 IL-6在免疫調節和炎癥反應中起著關鍵作用，被認為是糖尿病發病的獨立危險因素，在T2DM患者體內IL-6血清濃度隨糖耐量受損程度增加及并發癥的出現而升高。IL-6可降低胰島素受體底物-1酪氨酸磷酸化及下游磷脂酰肌醇-3-激酶活性，導致IR的發生。IL-6下調細胞表面葡萄糖轉運體-4(GLUT-4)的表達和過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR-γ)基因轉錄，促使胰島素刺激的葡萄糖轉運能力顯著下降而導致T2DM的發生。

2.2 IL-6基因多態性與T2DM的研究 目前研究發現IL-6啟動子區中4種單倍體基因型(-597G/ A、-572G/C、-634C/G、-174G/C)都參與調控IL-6在體內的表達。IL-6基因多態性與T2DM相關性的Meta分析中發現亞裔人群中攜帶基因-572G等位基因者是非攜帶者的1.25倍，攜帶突變-174C等位基因者發生T2DM的風險是非攜帶者0.92倍[6]。IL-6啟動子區-174G/C基因多態性與胰島素抵抗有密切聯系，可使胰島素的敏感性產生變化，其攜帶C等位基因患者血糖平均值較低[7]。在-572G/C位點的研究中發現C/G基因型是C/C基因型的發生糖尿病的風險2.78倍[8]。在IL-6的SNP的研究中，可發現不同的等位基因對T2DM及其并發癥的發病風險的影響存在差異，可為臨床確立易感基因人群提供依據。

3 白細胞介素-10(IL-10)

3.1 IL-10與T2DM的發病機制的研究 IL-10參與機體的慢性炎性反應，表現為抑制免疫的作用，具有多方面的抗炎效應，能在轉錄水平上抑制IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子α(TNF-α)等多種炎性細胞因子的生成。IL-10血清水平的降低會減少其對T2DM發病的保護作用并加速IR的發生，IL-10可能是通過免疫調解使失衡的免疫過程發生轉化，產生保護胰島β細胞的作用[9]。

3.2 IL-10基因多態性與T2DM的研究 IL-10基因啟動子區發現多個SNP位點相互影響IL-10的基因表達，目前研究表明-1082G/A、-819C/T和-592C/A位點的SNP與IL-10基因的轉錄活性以及血漿中IL-10的水平相關。IL-10的-1082G/A基因負責下調體內的免疫反應，與成人隱匿性自身免疫糖尿病的發病相關[10]。王江東[9]分析出IL-10的-592位點2型糖尿病組和正常對照組等位基因頻率：A分別為43.3%和33.8%，C分別為56.7%和66.2%，差異有統計學意義，T2DM患者血清IL-10水平顯著低于健康者，表明IL-10能對T2DM的發病具有抑制作用。IL-10的-592C/A位點基因多態性對2型糖尿病患者DN的發病及預防具有重要作用，是T2DM患者發生DN的一個重要指標[11]。IL-10的基因多態性的研究表明在基因水平上調控IL-10的體內表達，使其表達增強，可降低T2DM及其并發癥發病率。

4 白細胞介素-18(IL-18)

4.1 IL-18與T2DM的發病機制的研究 IL-18水平的增加極大可提高T2DM的發病率，血清IL-18水平與空腹血糖具有相關性。IL-18可誘導Th1細胞和自然殺傷細胞產生γ干擾素(IFN-γ)，在介導炎癥及調節機體免疫功能等方面發揮作用。IL-18能增加腎組織中細胞外基質(ECM)的合成，抑制基質降解蛋白酶的合成，阻止ECM的降解，促進腎小球硬化及濾過率降低并形成蛋白尿，在DN的發病中起著重要的作用[12]。IL-18在腎臟疾病的活動期和緩解期均顯著高于正常人，而且早于肌酐的變化，可作為監測糖尿病腎病危險性的指標[13]。

4.2 IL-18基因多態性與T2DM的研究 編碼IL-18的基因在位于人類第11號染色體(11q22. 22-22.3)上，SNP研究位點主要有+183A/G、-137G/C和-607C/A。陳軍寧等[14]研究發現IL-18基因-137 G/ C多態性與糖尿病腎病發病有關，可以影響IL-18的分泌表達和IFN-γ表達的變化，C等位基因的個體攜帶者可能通過刺激IL-18的高度表達來增加糖尿病腎病的患病機會，攜帶C等位基因的個體患糖尿病腎病的相對風險度增加1.635倍。研究發現IL-18基因-607A/A與2型糖尿病的發病率和餐后2 h血糖水平具有較高相關性[15]，+183A/G位點G等位基因比例的增加可明顯降低T2DM患者的血清IL-18水平[16]。IL-18基因多態性位點等位基因的比例與糖尿病及糖尿病腎病的相關性研究，可用于預測糖尿病腎病的發病并做好預防措施。

5 腫瘤壞死因子α(TNF-α)

5.1 TNF-α與T2DM發病機制的研究 TNF-α是由激活的單核巨噬細胞及脂肪細胞分泌的一種炎性細胞因子。T2DM患者TNF-α水平明顯高于正常人，其主要原因可能是長期高血糖可促進TNF-α分泌，而大量TNF-α作用于胰島β細胞造成DNA損傷。TNF-α還可通過IL-1及一氧化氮(NO)途徑，抑制胰島糖代謝，促進β細胞損傷；另一方而，TNF-α作用于肝細胞和脂肪細胞使胰島素受體底物-1的絲氨酸殘基磷酸化，抑制正常胰島素傳導途徑，間接影響胰島素敏感性[17]。TNF-α可調節葡萄糖轉運和脂質代謝并從不同層次干擾胰島素的功能，與IR的發生密切相關。

5.2 TNF-α基因多態性與T2DM的研究 TNF-α -308的基因多態性與糖尿病家族遺傳史有關，是T2DM發病的重要遺傳因素。吳娜等[18]通過Meta分析發現亞洲人群中TNF-α的-308 A等位基因是T2DM的危險因素，TNF-α的-308A/A和G/A人群的患病率高于純合子G/G人群，而在歐洲及非洲人群中無此相關性。在墨西哥人的TNF-α-238G/A的研究中發現特定單倍體GA是影響T2DM發生的危險因素[19]。在日本人群在研究中發現TNF-α-857T(C/T或T/C)基因型更易發生胰島素抵抗[20]。在不同種族的基因多態性研究中，TNF-α不同位點的基因型在不同種族中的表達不同，對T2DM的發病率的影響也不同。

6 小結

2型糖尿病患者都存在著不同程度的免疫功能紊亂，且這種紊亂以動態平衡的形式存在。T2DM存在自身免疫性的炎癥反應激活,當機體非特異性免疫系統被激活，機體就會產生大量炎性細胞因子。各種炎性細胞因子之間相互作用產生炎癥反應，最終導致胰島β細胞功能受損及產生IR，進一步發展為T2DM。各類炎性細胞因子在體內的表達受到基因表達的影響，不同SNP位點基因型的不同與T2DM及其并發癥的發生發展存在相關性。對基因多態性的研究在闡明T2DM易感性、T2DM并發癥的產生以及藥物治療存在差異性等問題具有重要意義，在臨床應用中有著廣泛的前景。但是，糖尿病的發病不是單一因素引起的，與遺傳因素、環境因素、種族、飲食生活習慣等都有密切的關系，基因多態性的研究也需要考慮多基因之間的相互影響。因此，對T2DM及其并發癥的研究還需要大量的樣本以及多種研究方法的綜合。

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A

1003—6350（2016）15—2494—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.15.028

2015-11-18)

邢翔飛。E-mail：xingxfemail@163.com