聯合應用人附睪蛋白4與卵巢惡性腫瘤風險算法診斷卵巢癌的研究進展

肖林，郭梅，李鳳煥，杜麗敏

（1.天津二七二醫院檢驗科，天津 300020；2.天津二五四醫院檢驗科，天津 300020）

聯合應用人附睪蛋白4與卵巢惡性腫瘤風險算法診斷卵巢癌的研究進展

肖林1，郭梅2，李鳳煥2，杜麗敏2

（1.天津二七二醫院檢驗科，天津 300020；2.天津二五四醫院檢驗科，天津 300020）

卵巢癌是女性較為常見的一種惡性腫瘤，其發病率正呈現逐年升高的趨勢。由于本病患者早期無特異性臨床表現，因此早期診斷需要借助影像學、血清學指標等。人附睪蛋白4(HE4)是近年來一種新型血清腫瘤標志物，與傳統卵巢癌腫瘤標志物CA125比較，其敏感度與特異度均有了較大程度的提升。但是，由于HE4水平受到諸多因素的干擾，臨床上提出了卵巢惡性腫瘤風險算法(ROMA)這一概念，通過納入HE4、CA125等水平綜合評估早期卵巢癌。本文就近年來HE4與ROMA診斷卵巢癌的研究進展進行了綜述。

人附睪蛋白4；卵巢惡性腫瘤風險算法；卵巢癌；進展

由于早期卵巢癌的臨床表現與卵巢良性病變較為相似，導致臨床確診卵巢癌時患者往往已經處于晚期，喪失了治療的最佳時機[1]。近年來，隨著對卵巢癌研究的不斷深入，使得臨床診治本病的水平不斷提高。但是，目前卵巢癌的病死率仍較高，占各種女性腫瘤致死率的第5位[2]。目前，臨床上用于診斷卵巢癌的主要手段包括血清腫瘤標志物以及超聲檢查等。但是，血清標志物如CA125的敏感度及特異度均存在一定的局限性，導致其結果并不是十分可靠。人附睪蛋白4(HE4)是近年來臨床上一種新型血清腫瘤標志物，國外一些研究發現其在診斷早期卵巢癌中具有較高的準確率[3-4]。本文就近年來國內外HE4診斷卵巢癌的研究進行進行了綜述。

1 HE4的基本特征

HE4主要以4個二硫鍵為核心構成，研究表明，HE4因其具有附睪特異性，故其早期被認為是與生育相關的一種蛋白抑制酶[5]。HE4的14各個同源基因中包含slpi以及elafin，即白細胞蛋白酶抑制劑的基因[6]。近年來，研究發現HE4基因轉錄序列與其具有較高的同源性，因此認為HE4可能參與天然免疫的作用機制[7]。

HE4編碼基因與slpi、elafin基因共同表達于人體的上呼吸道、泌尿生殖、上消化道系統中[8]。正常情況下，HE4基因在一些正常的機體組織中存在較高的表達，如女性生殖系統上皮組織(如前庭大腺、子宮內膜腺體等)、男性生殖系統輸精管上皮組織及附睪等。但是，HE4在正常的腦組織、卵巢組織、胃腸、肌肉組織、肝臟、神經組織、脾臟、淋巴組織等中均無明顯的表達。近年來，一些研究發現在部分惡性腫瘤組織中能夠見到HE4基因的過度表達，但在癌旁組織中HE4基因且無明顯的表達。隨著研究的深入，目前發現HE4基因在漿液性卵巢癌組織中的表達水平最高[9]。

在漿液性以及子宮內膜樣卵巢癌中因HE4可分泌進入體液中，故檢測到的HE4被認為是一種分泌型糖蛋白[10]。該蛋白的相對分子量約為25×103。目前，臨床上可通過酶聯免疫吸附法、化學發光酶免疫法、酶聯免疫吸附法等方式檢測HE4的表達。

2 HE4在卵巢癌臨床診斷中的應用及局限性

CA125曾是臨床診斷卵巢癌的一種重要腫瘤標志物，雖然其具有較高的敏感度，但其特異度卻較低，因此在診斷卵巢癌方面的準確率不高。因此，臨床上找到一種新型血腫瘤標志物就成為研究的熱點。近年來，HE4、癌胚抗原(CEA)、p53自身抗體、間皮素等標志物的應用均受到廣泛的關注。

隨著相關研究的不斷深入，目前研究已經證實HE4良性婦科疾病如子宮內膜息肉、子宮肌瘤等以及女性惡性腫瘤如卵巢癌、宮頸癌等中的表達水平的差異性較大，因此能夠用于婦科疾病良惡性的鑒別診斷[11]。研究表明，HE4在卵巢癌組織中的表達水平較其它惡性腫瘤顯著增高，而與CA125相比具有更高的特異度[12]。有文獻報道，HE4在臨床診斷卵巢癌的敏感度為90%，而特異度為95%，與CA125比較，敏感度、特異度分別提高了6.7%、10.0[13]。近年來，越來越多的研究結果均證實了上述結論。因此，HE4能夠作為早期診斷卵巢癌的重要檢測手段，并能夠用于評估患者的預后。隨著研究的深入，很多研究亦發現HE4的臨床應用亦存在一定的局限性。研究發現，當患者的肝腎功能受到損傷時，HE4的檢測結果容易受到較大的影響，并非只是存在于卵巢組織中。此外，還有研究發現HE4表達水平受到女性經期的影響較大[14]。

3 HE4在預測卵巢癌中的價值

近年來，隨著對HE4臨床診斷卵巢癌研究的不斷深入，為了應用現有檢測指標的價值，進一步提升臨床早期診斷卵巢癌的準確性，一些專家學者結合研究結果以及相關的統計學分析，提出了卵巢惡性腫瘤風險算法(ROMA)這一概念。ROMA能夠用于臨床評價卵巢癌發病的風險，其通過將HE4以及CA125水平納入Logistic線性回歸方程，通過計算得出評估的結果。此外，該計算公式充分考慮了絕經前后HE4以及CA125水平可能發生的變化，將計算公式分為絕經前計算公式[ROMA=-12+2.38×Ln(HE4)+0.0626×Ln (CA125)]與絕經后計算公式[ROMA=-8.09+1.04×Ln (HE4)+0.732×Ln(CA125)][15-17]。上述計算公式的優勢主要在于能夠顯著增加診斷的敏感度與特異度。其中，敏感度較HE4顯著提高，特異度較CA125明顯提高。因此，能夠得到較高的AUC水平。有研究表明，采用HE4診斷卵巢癌的敏感度、特異度以及AUC分別為79.3%、98.9%、0.936，采用CA125診斷卵巢癌的敏感度、特異度以及AUC分別為82.9%、70.9%、0.853。而通過ROMA診斷卵巢癌的敏感度、特異度以及AUC分別為90.1%、87.7%、0.952。上述研究結果表明，通過ROMA能夠較大程度上提高對早期卵巢癌診斷的敏感度以及特異度[18-21]。但是，需要注意的是，ROMA本身仍受到女性月經、HE4、CA125、預測參數臨界值等影響[22-23]。有研究發現，HE4、CA125、ROMA診斷早期卵巢癌的AUC值分別為0.857、0.877、0.898。通過對相應的AUC值進行配對分析，經過統計學分析發現HE4與CA125比較的P值為0.306，而ROMA與CA125比較的P值為0.172[24-26]。表明ROMA以及HE4的臨床應用價值仍有待進一步研究的不斷深入及改進。

4 小 結

近年來，我國卵巢癌臨床發病率正呈現逐年升高的趨勢，并且發病的年齡存在年輕化的趨勢，成為嚴重威脅女性健康安全的公共衛生問題。就目前臨床診斷卵巢癌現狀而言，確診的金標準仍為國際婦產科協會(FIGO)分期，而用于診斷本病的檢測手段則包括了超聲、CT、血清腫瘤標志物等。但是，傳統的檢查方法漏診及誤診的發生率較高，因此在確診卵巢癌方面具有一定的局限性。其中，HE4是臨床上眾多潛在血清腫瘤標志物中可能最具價值，同時也最具爭議的指標。大量的研究結果雖然證實了HE4在診斷卵巢癌患者中的臨床價值，但其存在民擔負相對較低這一局限。為進一步克服這個局限，臨床上通過HE4聯合CA125以及ROMA綜合進行評估，在早期卵巢癌患者的臨床診斷中獲得更高的敏感度以及特異度。雖然ROMA仍受到諸多方面因素的影響，但其價值仍受到臨床的廣泛重視。

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Research progression of human epididymis protein 4 combined with risk of ovarian malignancy algorithm in the diagnosis of ovarian cancer.

XIAO Lin1,GUO Mei2,LI Feng-huan2,DU Li-min2.1.Department of Clinical Laboratory, the 272thHospital of Chinese People's Liberation Army,Tianjin 300020,CHINA;2.Department of Clinical Laboratory,the 254thHospital of Chinese People's Liberation Army,Tianjin 300020,CHINA

Ovarian cancer is a common malignant tumor in women,and its incidence is increasing year by year.Because there is no specific clinical manifestation in the early stage of the disease,the early diagnosis of ovarian cancer needs the help of imaging and serological indicators.Human epididymis protein 4(HE4)is a new type of serum tumor markers in recent years,compared with the traditional ovarian cancer tumor markers CA125,its sensitivity and specificity have a greater degree of improvement.However,due to the interference of many factors on the HE4 level,the concept of risk of ovarian malignancy algorithm(ROMA)was proposed through the inclusion of CA125,HE4 and other levels of the comprehensive assessment of early ovarian cancer.In this paper,the research progress of HE4 and ROMA in the diagnosis of ovarian cancer in recent years is reviewed.

Human epididymis protein 4(HE4);Risk of ovarian malignancy algorithm(ROMA);Ovarian cancer;Progression

R737.31

A

1003—6350（2016）14—2341—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.14.035

2015-12-17)

天津市科委自然基金項目（編號：033606911）

肖林。E-mail：18920193266@189.cn